邢濤，劉竹，肖功勝，田旭楠，吳云生，譚紅薇，李煒，魏榮*

（1.陜西國際商貿(mào)學(xué)院，陜西咸陽 712046；2.陜西步長制藥有限公司，陜西咸陽 712000）

苯磺酸氨氯地平片屬于二氫吡啶類鈣拮抗劑（鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑），能夠抑制鈣離子跨膜進(jìn)入血管平滑肌和心肌。臨床上，苯磺酸氨氯地平片主要用于治療高血壓、冠心病及心絞痛[1-2]，可單獨(dú)使用或與其他抗高血壓和抗心絞痛劑聯(lián)合使用，用于降低因心絞痛住院的風(fēng)險(xiǎn)以及冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。

藥物體外溶出度試驗(yàn)是評(píng)價(jià)口服固體制劑質(zhì)量的一種重要手段，藥物體外溶出程度對(duì)人體吸收有著重要的影響。通過對(duì)多種溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，評(píng)價(jià)自制制劑與參比制劑溶出程度的一致性，可以更好地控制其質(zhì)量，保證與原研藥的安全性及有效性[5]。本研究選用美國輝瑞公司的苯磺酸氨氯地平片（規(guī)格5 mg）為參比制劑，通過測(cè)定參比制劑與3批自制制劑的溶出曲線來評(píng)價(jià)其一致性。

1 材料與方法

1.1 儀器

XPE205型電子分析天平、ML205TS/02型電子分析天平，梅特勒-托利多有限公司；漢森Vision型溶出儀，美國Teledyne Hanson公司；UV-2700型紫外-可見分光光度計(jì)，日本島津公司；ZTK-7型真空脫氣儀，天津市天大天發(fā)科技有限公司；S400-Umix型pH酸度計(jì)，梅特勒-托利多有限公司。

1.2 試藥與試劑

苯磺酸氨氯地平片（批號(hào)：Y01、Y02、Y03），陜西步長高新制藥有限公司；苯磺酸氨氯地平對(duì)照品（批號(hào)：100374-201204），中國食品藥品檢定研究院（純度99.9%）；苯磺酸氨氯地平參比制劑（規(guī)格：5 mg；批號(hào)：R93379），美國輝瑞公司，商品名為NORVASC?，鋁塑泡罩包裝。

鹽酸、磷酸二氫鉀、氫氧化鉀、氯化鈉、醋酸鈉、醋酸以及氫氧化鈉，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；甲醇，美國Fisher公司。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1 對(duì)照品儲(chǔ)備液的制備

精密稱取苯磺酸氨氯地平對(duì)照品7 mg至10 mL容量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得質(zhì)量濃度為0.70 mg/mL的對(duì)照品儲(chǔ)備液。

1.3.2 對(duì)照品溶液的制備

精密移取3 mL上述對(duì)照品儲(chǔ)備液至100 mL容量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，即得質(zhì)量濃度為0.021 mg/mL的對(duì)照品溶液。

1.3.3 溶出介質(zhì)的配制

鹽酸溶液（pH=1.2）：精密稱取2.0 g氯化鈉，量取7.0 mL鹽酸，加水溶解并稀釋至1 000 mL，混勻即得。

醋酸鹽緩沖液（pH=4.0）：精密稱取1.22 g醋酸鈉，量取20.5 mL醋酸（2 mol/L），加水溶解并稀釋至1 000 mL，混勻即得。

水：水為脫氣之后的純化水。

磷酸鹽緩沖液（pH=6.8）：量取250 mL磷酸二氫鉀溶液（0.2 mol/L）、112 mL 氫氧化鈉溶液（0.2 mol/L），加水稀釋至1 000 mL，混勻即得。

所有緩沖液均可按需求按比例放大。

1.3.4 供試品溶液的制備

取樣品12片，分別以鹽酸溶液（pH=1.2）、醋酸鹽緩沖液（pH=4.0）、水及磷酸鹽緩沖液（pH=6.8）為溶出介質(zhì)，體積為500 mL、轉(zhuǎn)速為75 r/min依法操作（依照2020年版《中國藥典》四部通則0931第二法槳法）。依次于 5 min、10 min、15 min、30 min、45 min以及60 min時(shí)，吸取5 mL溶出液作為供試品溶液，取液后均即刻補(bǔ)加5 mL（37 ℃）的溶出介質(zhì)。平行操作12片。

依照紫外-可見分光光度法（2020年版《中國藥典》四部通則0401），在239 nm波長下用1 cm比色皿測(cè)定對(duì)照品溶液及供試品溶液的吸光度，計(jì)算每片的溶出度。

2 結(jié)果與分析

2.1 批內(nèi)溶出均一性

3批自制制劑及1批參比制劑各取12片，以鹽酸溶液（pH=1.2）、醋酸鹽緩沖液（pH=4.0）、水及磷酸鹽緩沖液（pH=6.8）為溶出介質(zhì)，按“1.3.4”方法操作，分別于相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)取樣，測(cè)定其溶出度，并計(jì)算其在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度及12片累積溶出度之間的RSD，結(jié)果如表1所示，各時(shí)間點(diǎn)累積溶出度RSD均小于10%，結(jié)果表明苯磺酸氨氯地平片參比制劑及3批自制制劑批內(nèi)溶出均一性良好。

表1 批內(nèi)溶出均一性

2.2 批間溶出重現(xiàn)性

3批自制制劑（批號(hào)為Y01、Y02、Y03）各取12片，以鹽酸溶液（pH=1.2）、醋酸鹽緩沖液（pH=4.0）、水及磷酸鹽緩沖液（pH=6.8）為溶出介質(zhì)，按“1.3.4”方法操作，分別于相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)取樣，測(cè)定其吸光度，并計(jì)算其在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度，詳細(xì)結(jié)果如圖1～圖4所示，各時(shí)間點(diǎn)累積溶出度差異均小于10%，結(jié)果表明苯磺酸氨氯地平片3批自制制劑批間溶出重現(xiàn)性良好。

圖1 鹽酸溶液（pH=1.2）中參比制劑及3批自制制劑溶出曲線

圖2 醋酸鹽緩沖液（pH=4.0）中參比制劑及3批自制制劑溶出曲線

圖3 磷酸鹽緩沖液（pH=6.8）中參比制劑及3批自制制劑溶出曲線

圖4 水中參比制劑及3批自制制劑溶出曲線

2.3 不同溶出介質(zhì)中溶出曲線考察

3批自制制劑（批號(hào)為Y01、Y02、Y03）及1批參比制劑各取12片，以鹽酸溶液（pH=1.2）、醋酸鹽緩沖液（pH=4.0）、水及磷酸鹽緩沖液（pH=6.8）為溶出介質(zhì)，按“1.3.4”方法測(cè)定苯磺酸氨氯地平片每個(gè)取樣點(diǎn)的累計(jì)溶出度，繪制溶出曲線，如圖1～圖4所示，并比較自制制劑與參比制劑的相似性。

相似因子法（f2因子法）包括非模型依賴法或者數(shù)學(xué)比較法用來評(píng)價(jià)溶出曲線相似性，當(dāng)f2在50～100時(shí)，表明兩制劑的溶出行為相似。

f2數(shù)學(xué)表達(dá)式為：

對(duì)3批自制制劑與苯磺酸氨氯地平片參比制劑對(duì)應(yīng)介質(zhì)的溶出曲線采用f2因子計(jì)算相似度，對(duì)于在15 min內(nèi)累積溶出度超過80%的溶出曲線，屬于快速溶出，無需計(jì)算f2因子，可認(rèn)為自制制劑與苯磺酸氨氯地平片參比制劑溶出行為相似，因此只計(jì)算磷酸鹽緩沖液（pH=6.8）和水中的f2因子，結(jié)果見表2。結(jié)果顯示，3批自制制劑在磷酸鹽緩沖液（pH=6.8）和水介質(zhì)中相似因子f2均大于50，說明3批自制制劑與苯磺酸氨氯地平片參比制劑在4種溶出介質(zhì)中的溶出行為均相似。

表2 f2因子結(jié)果

3 結(jié)論

體外溶出實(shí)驗(yàn)是評(píng)價(jià)口服制劑內(nèi)在質(zhì)量、反映生產(chǎn)工藝差別的重要手段[6]。在仿制藥研究的過程中，需密切關(guān)注參比制劑與自制制劑溶出曲線的差異性或相似性，進(jìn)而提高自制制劑的內(nèi)在質(zhì)量[7-8]。本文針對(duì)這兩種制劑在溶出行為上進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示批內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)累積溶出度RSD＜10%，批間各時(shí)間點(diǎn)累積溶出度差異＜10%，在鹽酸溶液（pH=1.2）、醋酸鹽緩沖液（pH=4.0）、水及磷酸鹽緩沖液（pH=6.8）4種介質(zhì)中的相似因子f2均大于50，說明自制制劑與苯磺酸氨氯地平參比制劑批內(nèi)均一性、批間重復(fù)性較好，且體外溶出行為上具有相似性。