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        Radio-HPLC分析方法測定治療用碘[131I]化鈉膠囊的放射化學(xué)純度

        2021-11-08 12:22:10程繽雁李洪玉
        核化學(xué)與放射化學(xué) 2021年5期
        關(guān)鍵詞:酸根化物活度

        楊 柳,程繽雁,付 博,姜 華,李洪玉,張 云

        原子高科股份有限公司,北京 102413

        放射性藥品(radiopharmaceuticals)是指含有一種或幾種放射性核素供醫(yī)學(xué)診斷和治療的藥品[1]。放射化學(xué)純度(radiochemistry purity,簡稱放化純度)是指某一特定化學(xué)形式的放射性核素的放射性量占該核素總放射性量的比例(Y)。放化純度作為放射性藥品的關(guān)鍵質(zhì)量控制項目,在工藝研究階段的配方優(yōu)化和注冊上市后的質(zhì)量控制中均起著非常重要的作用。

        治療用碘[131I]化鈉膠囊是可用于甲狀腺疾病治療的膠囊劑型放射性藥品,其放化純度測定方法主要有紙色譜(paper chromatography, PC)法和放射性-高效液相色譜(radio-high performance liquid chromatography, Radio-HPLC)法。PC法是以紙為載體,以紙上所含水分或其他物質(zhì)為固定相,用適宜的展開劑對放射性樣品溶液進行展開的分配色譜法,用合適的放射性檢測器測量展開后的色層紙以確定各組分的放射性分布[2]。《美國藥典》40版(USP40版)收錄的碘[131I]化鈉膠囊放化純度測定采用了PC法[3],明確以尺寸為25 mm×300 mm的色層紙作為固定相、75%(體積比)甲醇作為流動相的展開條件對放射性主峰與雜質(zhì)峰進行分離,但色層紙展開長度過長影響了檢測效率。Radio-HPLC法是在高效液相色譜系統(tǒng)中檢測器模塊處,將放射性檢測器串聯(lián)于常規(guī)檢測器(如紫外分光光度計、二極管陣列檢測器、電化學(xué)檢測器等)之后,色譜系統(tǒng)前端色譜柱與流動相相互作用實現(xiàn)各種組分的分離,并流經(jīng)放射性檢測器進行放射性活度的測定以確定各組分的放射性分布[4-5]。Radio-HPLC法中常規(guī)檢測器可以實現(xiàn)“冷化合物”色譜峰的檢測并與各放射性化學(xué)成分進行比對從而達到鑒別的目的。《歐洲藥典》9.0版(EP9.0版)中治療用碘[131I]化鈉膠囊的放化純度測定便采用了Radio-HPLC法[6],一方面,該方法具有靈敏度好、準(zhǔn)確度高等優(yōu)點,有利于治療用碘[131I]化鈉膠囊放化純度分析過程中放射化學(xué)雜質(zhì)的準(zhǔn)確測定;另一方面,該方法將紫外分光光度計與放射性檢測器有機結(jié)合,從而實現(xiàn)了治療用碘[131I]化鈉膠囊放化純度分析過程中放射化學(xué)雜質(zhì)的定性鑒別。

        2021年4月,原子高科股份有限公司研制的治療用碘[131I]化鈉膠囊獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。該膠囊制劑的內(nèi)容物包含一定放射性活度的碘[131I]、抗氧劑A和填充劑B,抗氧劑和填充劑的種類與EP9.0版收錄的治療用碘[131I]化鈉膠囊不同;另外,與口服溶液劑型和注射劑型相比,膠囊劑型的放射性藥品放化純度方法學(xué)研究需考慮的影響因素較多。因此,本工作擬從膠囊的前處理方法、輔料對分析方法的影響以及放射化學(xué)雜質(zhì)的研究等方面入手,建立測定治療用碘[131I]化鈉膠囊放化純度的Radio-HPLC分析方法,為建立合理的放射性藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供技術(shù)參考。

        1 實驗部分

        1.1 試劑和儀器

        氯化鈉(分析純)、碳酸氫鈉(分析純)、甲醇(分析純)、磷酸(優(yōu)級純)、乙腈(色譜純),國藥集團化學(xué)試劑有限公司;正辛胺(分析純)、碘化鉀標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、碘酸鉀標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),阿拉丁試劑有限公司;滅菌注射用水,石家莊四藥有限公司;碘[131I]化鈉口服溶液,原子高科股份有限公司;十八烷基硅烷鍵合硅膠填充的色譜柱(4.6 mm×250 mm×5 μm),美國Agilent公司;0.45 μm濾膜,北京化大膜材料廠;砂芯抽濾裝置,頗爾公司。

        1260高效液相色譜儀(包括四元泵、紫外檢測器、柱溫箱和自動進樣器),美國Agilent公司;LB514放射性流量檢測儀,德國伯托公司;AB135十萬分之一電子分析天平,梅特勒-托利多公司;超聲波清洗儀,上海魯碩實業(yè)有限公司;YP502N千分之一電子天平,上海菁海儀器有限公司;CRC-55tR活度計,美國CAPINTEC公司。

        1.2 色譜條件

        采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱(4.6 mm×250 mm×5 μm,pH適用范圍為2~9);以5.85 g/L氯化鈉溶液(加入0.65 mL正辛胺并用稀磷酸調(diào)pH至7.0)-乙腈(V∶V=20∶1)為流動相,經(jīng)0.45 μm濾膜濾過后超聲去除氣泡后使用;放射性流量檢測儀(BGO檢測池,15 μL)與紫外檢測器(檢測波長為220 nm)串聯(lián),柱溫為25 ℃,進樣量為20 μL,運行時間為40 min,以1.5 mL/min流速進行等度洗脫。以下若無特別說明,均按照此色譜條件進行實驗。

        1.3 溶液的制備

        1.3.1對照溶液 分別取碘化鉀26.22 mg和碘酸鉀24.50 mg,分別置于1 L量瓶中,加水溶解并稀釋至刻度,搖勻,得到碘化鉀和碘酸鉀的儲備液;再精密量取碘化鉀和碘酸鉀的儲備液各1 mL,分別置于10 mL量瓶中,加水稀釋至刻度,即得含碘化物2.0 mg/L的對照溶液1和含碘酸根2.0 mg/L的碘酸鉀溶液,二者等體積混合得到對照溶液2。

        1.3.2載體溶液 取碘化鉀1 g、碘酸鉀2 g與碳酸氫鈉10 g,加1 000 mL水溶解制成。

        1.3.3樣品溶液 取1粒治療用碘[131I]化鈉膠囊,將內(nèi)容物溶解于10 mL水中,超聲助溶,靜置后,取上層清液,用載體溶液稀釋一倍,作為樣品溶液。

        1.3.4陰性對照溶液 按照治療用碘[131I]化鈉膠囊的處方工藝組成,取抗氧劑A、填充劑B等制劑輔料按處方比例制備不含碘[131I]化鈉溶液的膠囊,按1.3.3節(jié)方法制備陰性對照溶液。

        1.4 判定標(biāo)準(zhǔn)

        在樣品溶液的放射性色譜圖中,應(yīng)滿足以下兩點:(1) 碘[131I]化鈉的放化純度按放射性峰面積歸一化法計算應(yīng)不得低于95%;(2) 放射性主峰的保留時間與對照溶液1中碘化物峰的保留時間相差不超過10%。

        2 結(jié)果和討論

        2.1 輔料對分析方法運行時間的影響

        以流動相作為空白參考,進樣色譜系統(tǒng)進行分析,考察對照溶液1、抗氧劑A溶液和填充劑B溶液的主峰保留時間,以確定適宜的方法運行時間。碘化物的色譜峰近似于對稱形正態(tài)分布,填充劑B在該條件下無紫外吸收,而抗氧劑A的色譜峰拖尾嚴(yán)重,運行時間為40 min才能保證出峰完全以至于不會影響下一針的樣品分析;對比主峰保留時間,抗氧劑A和填充劑B在碘化物色譜峰位置處無干擾,即不會影響放射性主峰碘[131I]化物的鑒別。

        2.2 樣品溶液制備方法的優(yōu)化

        在治療用碘[131I]化鈉膠囊的制備工藝過程中,碘[131I]藥液滴加步驟使膠囊中的填充劑結(jié)塊,塊狀物的形成導(dǎo)致內(nèi)容物溶解效率較低,嚴(yán)重影響了方法的回收率。通過模擬實驗發(fā)現(xiàn),在進行樣品放化純度測定前處理過程中,若對膠囊內(nèi)容物只是簡單的加水溶解,不進行任何輔助操作,回收率僅能達到25%左右;而采用超聲助溶后回收率可提高至70%以上。

        2.3 樣品氧化降解實驗條件的優(yōu)化

        在研究分析方法的專屬性時,需要考察分析方法是否能夠有效地將主峰與潛在的雜質(zhì)峰進行分離。如果治療用碘[131I]化鈉膠囊中抗氧劑量不足,可能會發(fā)生因外部氧化作用而引起碘[131I]的降解。該實驗采用常見的強氧化劑包括濃硝酸、濃硫酸、雙氧水、次氯酸鈉、高氯酸、氯酸鉀等對治療用碘[131I]化鈉膠囊進行了強降解實驗。以碘離子和碘[131I]離子為反應(yīng)物,分別與一定濃度的濃硝酸、次氯酸鈉、高氯酸和雙氧水進行反應(yīng),待反應(yīng)完畢經(jīng)稀釋制成測試溶液進樣分析,放射性流量檢測儀未檢測到信號,推測可能是碘離子和碘[131I]離子只被氧化到單質(zhì)碘(單質(zhì)碘[131I]),而單質(zhì)碘(單質(zhì)碘[131I])在反應(yīng)過程中已揮發(fā),所以無法檢測到。當(dāng)使用氯酸鉀-濃硫酸作為氧化劑體系時:反應(yīng)之初,溶液體系變?yōu)榧t棕色,隨著反應(yīng)的進行,出現(xiàn)大量的黑色固體,反應(yīng)至一定時間后,紅棕色以及黑色固體消失,反應(yīng)溶液變得澄清,經(jīng)稀釋制成測試溶液進樣分析,可觀察到原碘[131I]化物處放射性峰消失,同時產(chǎn)生與碘酸根保留時間一致的放射性峰。通過該降解實驗得到的放射性峰為碘[131I]酸根。

        2.4 方法驗證實驗

        2.4.1系統(tǒng)適用性 吸取流動相、水、對照溶液1、對照溶液2和陰性對照溶液各20 μL,進行色譜分析。圖譜中5.2 min左右的紫外色譜峰為流動相和水色譜圖中固有峰位,通過對照溶液1和溶液2的紫外色譜峰情況確定了碘化物和碘酸根的紫外色譜峰位置,陰性對照溶液在碘化物、碘酸根紫外色譜峰處均無干擾,因此對碘[131I]化物、碘[131I]酸根放射性峰的鑒別無影響,對照溶液2中碘化物和碘酸根紫外色譜峰的分離度大于1.5。

        2.4.2專屬性 對碘[131I]化物溶液進行氧化降解制備得到碘[131I]酸根溶液,對比碘[131I]化物主峰與潛在的降解雜質(zhì)碘[131I]酸根峰的保留時間,并計算二者的分離度,考察分析方法對治療用碘[131I]化鈉膠囊的放化純度準(zhǔn)確、可靠測定的能力。測試溶液的制備方法如下:

        (1) 未破壞樣品分析:取1粒治療用碘[131I]化鈉膠囊內(nèi)容物于10 mL西林瓶中,超聲助溶,靜置后,取上層清液,作為碘[131I]化物溶液;用載體溶液稀釋一倍,作為測試溶液1;

        (2) 氧化降解實驗樣品分析:取一定濃度碘化鉀溶液于10 mL反應(yīng)瓶中,滴入適量碘[131I]化物溶液,再依次加入與碘化鉀溶液等體積的9 mol/L濃硫酸以及氯酸鉀溶液,密封,溫水浴反應(yīng)一定時間,待反應(yīng)體系變澄清,即表示碘[131I]化物的氧化降解反應(yīng)完成。隨即取0.2 mL反應(yīng)液,測得其活度濃度為47.36 GBq/L,加入0.8 mL滅菌注射用水稀釋淬滅反應(yīng),得到活度濃度為9.62 GBq/L的溶液,取適量再與等體積載體溶液混合均勻,作為測試溶液2;并將測試溶液1與2按一定比例混合,得到同時含碘[131I]化物和氧化降解產(chǎn)物的測試溶液3。

        對測試溶液1、2、3進行色譜分析,結(jié)果示于圖1。從測試溶液1和2的放射性圖譜可知,碘[131I]化物和氧化降解產(chǎn)物的放射性峰保留時間分別為7.779 min和2.815 min。從測試溶液3的放射性圖譜可知,降解產(chǎn)物放射性峰與主峰碘[131I]化物能夠?qū)崿F(xiàn)完全分離,分離度為31.58,遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足分離度不小于1.5的要求[7]。根據(jù)反應(yīng)可能的原理推測降解產(chǎn)物為碘[131I]酸根離子[8-9],與對照溶液1和2對比,碘化物和碘酸根紫外峰分別與碘[131I]化物和碘[131I]酸根放射性峰一一對應(yīng)。以上實驗表明,在氧化條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物碘[131I]酸根對放射性主成分碘[131I]化物測定無干擾,說明所建立的HPLC法測定治療用碘[131I]化鈉膠囊的放化純度專屬性良好。

        上圖是放射性圖譜,下圖是紫外圖譜

        2.4.3線性及濃度測量范圍 以一定濃度的碘[131I]化物溶液和碘[131I]酸根溶液作為線性儲備液進行稀釋,分別得到一系列不同放射性濃度水平的溶液,考察主峰峰面積與放射性濃度成比例關(guān)系的能力,并確定分析方法的測量范圍。

        (1) 碘[131I]化物

        線性母液:取一批次碘[131I]化鈉口服溶液配制得到活度濃度為1 502.20 GBq/L的線性母液200.0 μL。線性儲備液:量取線性母液150.0 μL于色譜用進樣瓶內(nèi),加滅菌注射用水稀釋至0.6 mL,得碘[131I]化物活度濃度約為384.80 GBq/L的線性儲備液。線性溶液:分別量取線性儲備液5.0、8.0、40.0、100.0、100.0、100.0 μL于色譜用進樣瓶中,經(jīng)稀釋后得到一系列碘[131I]化物溶液,其活度濃度為0.37、1.85、9.25、46.25、92.50、185.00 GBq/L,該系列溶液分別與等體積載體溶液混合,即得到碘[131I]化物活度濃度為0.19、0.92、4.62、23.12、46.25、92.50 GBq/L的線性溶液。對這些樣品進行色譜分析,每個溶液重復(fù)測定2次,記錄每個線性點的峰面積,計算其平均值,以碘[131I]化物活度濃度對峰面積進行線性回歸,線性曲線示于圖2。由圖2可知:碘[131I]化物活度濃度在0.19~92.50 GBq/L范圍內(nèi)具有良好的線性關(guān)系,線性回歸方程為y=161.90x+466.32,線性相關(guān)系數(shù)r2=0.985。

        圖2 碘[131I]化物的線性曲線

        (2) 碘[131I]酸根

        線性母液:氧化降解實驗制備得到47.36 GBq/L碘[131I]酸根溶液。線性儲備液:量取線性母液200.0 μL于色譜用進樣瓶內(nèi),加滅菌注射用水稀釋至1.0 mL,得碘[131I]酸根活度濃度為9.62 GBq/L的線性儲備液。線性溶液:由線性儲備液逐級稀釋1倍分別得到一系列溶液,溶液活度濃度分別為9.62、4.81、2.40、1.20、0.60、0.30 GBq/L,該系列溶液分別與等體積載體溶液混合,即得到碘[131I]酸根化合物活度濃度為4.81、2.40、1.20、0.60、0.30、0.15 GBq/L的線性溶液。對溶液進行色譜分析,每種溶液重復(fù)測定2次,記錄每個線性點的峰面積,計算其平均值,以碘[131I]酸根活度濃度對峰面積進行線性回歸,線性曲線示于圖3。由圖3可知:碘[131I]酸根活度濃度在0.15~4.81 GBq/L具有良好的線性關(guān)系,線性回歸方程為y=188.70x-39.97,線性相關(guān)系數(shù)r2=0.994。

        圖3 碘[131I]酸根的線性曲線

        2.4.4檢測限(LOD)與定量限(LOQ) 根據(jù)《中華人民共和國藥典四部:9101分析方法驗證指導(dǎo)原則》[10],HPLC可以直接采用信噪比(S/N)法確定檢測限與定量限,檢測限的S/N應(yīng)≥3,定量限的S/N應(yīng)≥10。根據(jù)已知低濃度溶液測出的信噪比,計算出能被可靠檢測或者被可靠定量的碘[131I]化物溶液或者碘[131I]酸根溶液的活度濃度,即為二者的檢測限或定量限。

        (1) 碘[131I]化物

        根據(jù)0.19 GBq/L線性溶液放射性主峰的S/N為34.35,推算出定量限與檢測限適宜的活度濃度,分別為9.63×10-2GBq/L和3.21×10-2GBq/L。對其進行色譜分析,重復(fù)測定3次,記錄S/N,結(jié)果列入表1和2。

        表1 碘[131I]化物的檢測限實驗結(jié)果

        表2 碘[131I]化物的定量限實驗結(jié)果

        (2) 碘[131I]酸根

        根據(jù)0.15 GBq/L線性溶液放射性主峰的S/N為28.51,推算出定量限與檢測限適宜的活度濃度,分別為7.91×10-2GBq/L和4.74×10-2GBq/L,對其進行色譜分析,重復(fù)測定3次,記錄S/N,結(jié)果列入表3和4。

        表3 碘[131I]酸根的檢測限實驗結(jié)果

        表4 碘[131I]酸根的定量限實驗結(jié)果

        2.4.5準(zhǔn)確度 根據(jù)碘[131I]化鈉膠囊的處方組成,取不含碘[131I]的空白輔料(抗氧劑A+填充劑B)于10 mL西林瓶中,將50 μL 活度為129.50 MBq碘[131I]溶液均勻滴在空白輔料上,即制備得到模擬膠囊內(nèi)容物,放置10 min,使碘[131I]化物充分吸附,之后參照1.3.3節(jié)的方法制備成碘[131I]化物活度濃度為6.48 GBq/L(C理論)的樣品溶液,按照上述過程平行制備6份樣品溶液,對其進行色譜分析,記錄碘[131I]化物放射性主峰峰面積,代入線性回歸方程y=161.90x+466.32,計算得到碘[131I]化物活度濃度測定值(Cdet),結(jié)果列入表5。由表5可知:回收率在70.06%~75.31%,平均值為71.96%,相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(sr)為3.38%。通過式(1)可計算出模擬膠囊內(nèi)容物中碘化學(xué)含量(w)為40 μg/kg,滿足待測成分含量對應(yīng)的回收率(70%~125%)和重復(fù)性(sr=15%,n=6)的要求[10]。

        表5 準(zhǔn)確度實驗結(jié)果

        (1)

        式中:A理論,碘[131I]的理論加入活度,MBq;a,碘[131I]的比活度,MBq/kg;m,模擬膠囊內(nèi)容物質(zhì)量,g。

        2.4.6耐用性 主要考察了HPLC法色譜條件如色譜柱溫度、流速、流動相pH值對測定結(jié)果的影響。本實驗所用對照溶液1和對照溶液2按照1.3.1節(jié)的方法進行制備,待分析樣品溶液參照2.4.2 節(jié)中測試溶液3的制備方法。對這兩種溶液進行色譜分析,結(jié)果列入表6。由表6可知:對照溶液2中碘化物與碘酸根分離度(d)在7.37~12.88;待分析樣品碘[131I]化鈉放射性主峰的保留時間(tR2)與對照溶液1中碘化物峰的保留時間(tR1)的相對誤差為0.44%~2.00%;待分析樣品溶液中碘[131I]化鈉的放化純度按放射性峰面積歸一化法計算均在97.0%左右,sr=0.10%(n=12)。以上結(jié)果均滿足文獻[10]中d≥1.5、tR2和tR1相對誤差小于10%、放化純度≥95%和sr≤2%(n=6)的要求。

        表6 耐用性實驗結(jié)果

        2.4.7重復(fù)性 一名實驗人員參照2.4.2 節(jié)測試溶液3的方法,制備某一活度濃度水平的6份樣品溶液,活度濃度應(yīng)在碘[131I]化物溶液的線性范圍內(nèi)(0.19~92.50 GBq/L)。對6份樣品溶液進行色譜分析,并對溶液中碘[131I]化鈉的放化純度按放射性峰面積歸一化法計算得到其平均值為97.12%,sr=0.31%(n=6),滿足sr≤1%(n=6)的要求[10],表明該法重復(fù)性良好。

        2.4.8中間精密度 兩名實驗人員按照測試溶液3的方法各制備同一活度濃度水平的6份樣品溶液,活度濃度應(yīng)在碘[131I]化物溶液的線性范圍內(nèi)。對12份樣品溶液進行色譜分析,并計算樣品溶液中碘[131I]化鈉的放化純度,得到放化純度平均值為97.13%,sr=0.32%(n=12),滿足sr≤2%(n=6)的要求[10],表明該法中間精密度良好。

        2.5 最小進樣量的確定

        放射性流量檢測儀對同一核素的檢測效率不會隨其化學(xué)形態(tài)不同而改變,在對碘[131I]離子和碘[131I]酸根均進行檢測限與定量限的實驗時,檢測限分別為3.21×10-2GBq/L和4.74×10-2GBq/L,對應(yīng)的S/N分別為5.39和8.27,二者活度濃度與S/N的比例關(guān)系分別為0.16和0.16,實驗結(jié)果與理論一致。放射性化學(xué)雜質(zhì)碘[131I]酸根的檢測限(LOD)為4.74×10-2GBq/L和百分比(Y′)應(yīng)小于5%(治療用碘[131I]化鈉膠囊放化純度應(yīng)不小于95%),最小進樣量活度(Amin)由式(2)計算為1.90×10-2MBq,可確保放射性化學(xué)雜質(zhì)百分比不小于5%時能被檢測到。

        Amin=LOD×0.02/0.05

        (2)

        式中:0.02為進樣體積,mL;0.05為雜質(zhì)碘[131I]酸根放射性量不應(yīng)超過總放射性量的百分比。

        2.6 不同活度濃度進樣量下放化純度的測定

        取1粒膠囊內(nèi)容物溶解于10 mL水中,超聲助溶,然后靜置,取上層清液,備用。加入一定量碘[131I]酸根溶液,混勻,得到活度濃度為103.60 GBq/L的溶液,取適量與載體溶液混合后活度濃度為51.80 GBq/L,依次稀釋獲得10.36、5.18、3.45、1.15 GBq/L的溶液,以上溶液均按測試方法進行分析,進樣量為20.0 μL,按放射性活度計算進樣量分別為1.04、0.21、0.10、6.90×10-2、2.30×10-2MBq。測得樣品放化純度均約在95.0%~95.5%,平均值為95.31%,sr=0.20%(n=5)。結(jié)果表明:在滿足最小進樣量和活度濃度線性范圍的前提下,不同進樣量對樣品放化純度檢測結(jié)果沒有影響。

        3 結(jié) 論

        建立了治療用碘[131I]化鈉膠囊放化純度的Radio-HPLC測定方法,該法具有較強的專屬性、較高的準(zhǔn)確度和良好的重復(fù)性與中間精密度,可用于治療用碘[131I]化鈉膠囊放化純度的質(zhì)量控制,并為其它種類的放射性藥品放化純度Radio-HPLC測定方法的建立以及方法學(xué)驗證提供參考。

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