李佳卓，張鴻婷，鄒國良，郭丹丹，韓宇博，隋艷波*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一種以心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常為特征的復(fù)雜臨床綜合征[1]。CHF作為心血管疾病的終末階段，嚴(yán)重危害人們的身體和心理健康[2]。盡管醫(yī)學(xué)取得了進步，慢性心力衰竭仍然是與高全因和心血管疾病死亡率相關(guān)的公共衛(wèi)生問題。

心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart type fatty acid binding protein，H-FABP)是目前正在研究的新型心血管生物標(biāo)志物，是一種低分子量蛋白 (14～15kDa)，在過去的幾年里H-FABP被評為是許多心血管和炎癥性疾病的生物標(biāo)志物[3]。當(dāng)心肌細胞發(fā)生損傷時，H-FABP可以在患者的血液中檢測到[4]。NIIZEKI等人[5]的研究表明，患者在入院時H- FABP水平的升高與死亡和非致命性心臟不良事件的風(fēng)險增加明顯相關(guān)。由于H-FABP是心肌細胞在心肌損傷早期分泌入血的標(biāo)志，故H-FABP可以作為持續(xù)的亞臨床心肌缺血或心肌細胞損傷的標(biāo)志。我們觀察到CHF和H- FABP有顯著相關(guān)性，其原因可能為亞臨床心肌應(yīng)激延長，持續(xù)的心肌細胞損傷最終導(dǎo)致CHF的逐漸進展和惡化。這種亞臨床(缺血性)損傷是我們在研究中觀察到的CHF進展的可能觸發(fā)因素。研究表明，心肌細胞損傷后的心室重塑情況嚴(yán)重影響CHF患者的發(fā)病率及死亡率[6]。H-FABP在心肌細胞受損早期釋放進入血液，是目前臨床上診斷早期心力衰竭的重要指標(biāo)[7]。N末端腦鈉肽前體(n-terminal pro-brain natriuretic peptide，N T-proBN P)是公認的CHF的診斷標(biāo)記物，其對疾病的預(yù)后也有重要的預(yù)測價值。燧心膠囊是黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院治療心腎陽虛型慢性心力衰竭的中藥復(fù)方制劑，本研究觀察燧心膠囊對CHF患者H-FABP、 NT-proBNP及心功能的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月—2020年6月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院門診或住院治療的慢性心力衰竭患者60例。采用隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組30例。其中對照組男17例，女13例，年齡50～75歲，平均(63.70±9.26)歲；病程2～10年，平均(5.63±3.03)年；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級，Ⅱ級16例，Ⅲ級14例；原發(fā)病有高血壓10例，冠心病16例，其他7例。治療組男15例，女15例，年齡52～75歲，平均(63.33±9.05)歲；病程3～11年，平均(5.73±2.75)年；NYHA心功能分級，Ⅱ級17例，Ⅲ級13例。原發(fā)病有高血壓12例，冠心病14例，其他6例。兩組患者性別、年齡、原發(fā)病、病程、NYHA分級等基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]關(guān)于心腎陽虛型慢性心力衰竭的中醫(yī)證候療效判斷標(biāo)準(zhǔn)；

納入標(biāo)準(zhǔn)：NYHA心功能分級為Ⅱ-Ⅲ級；自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎功能嚴(yán)重異常；孕期或哺乳期女性；嚴(yán)重室性心律失常、梗阻型心肌病、縮窄性心包炎、心源性休克、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、心包填塞、未修補的瓣膜病、肺栓塞、有明顯感染的能增加死亡率因素者的病例。

1.2 治療方法

兩組基礎(chǔ)治療相同，所有入選病例均按《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中慢性心力衰竭診斷與治療指南給予標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療，即利尿劑、地高辛、達靶劑量/最大耐受劑量的ACEI/ARB和β受體阻滯劑等，均給予低鹽飲食、臥床休息、必要時吸氧等。治療組在標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上加用具有益氣溫陽、活血利水作用的中藥制劑燧心膠囊(制附子、人參、丹參、茯苓、澤瀉、甘草組成，由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院制備)，每次4粒，每日3次口服。兩組患者均連續(xù)服用藥物4周。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn),①顯效：心功能提高2級以上者；②有效：心功能提高1級；③無效：心功能提高不足1級或加重。中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn),①顯效：治療后證候積分為0或減少≥70%；②有效：治療后證候積分減少≥30%；③無效：治療后證候積分減少﹤30%?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 安全性觀察

①一般體格檢查：體質(zhì)量、體溫、脈搏、呼吸、血壓、心率；②血常規(guī)：RBC、WBC、HGB、PLT；尿常規(guī)：ERY、LRU、GLU、PRO；③肝功能：ALT、AST；腎功能：BUN、Cr；血電解質(zhì)：K、Na、Cl。以上檢查項目，分別于治療前、治療后各檢查1次。④觀察不良反應(yīng)。

1.4.2 血清指標(biāo)采集

兩組患者均在治療前后采集空腹12 h后靜脈血5 mL，分離血清，放射免疫法檢測血清中NT-proBNP含量，通過雙抗體夾心吸附法檢測血清中的H-FABP含量。

1.4.3 心臟超聲檢測

兩組患者均在治療前后采用美國超九型彩色多普勒超聲心動儀，觀察患者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室短軸縮短率(FS)、舒張早期最大流速(E峰)/舒張晚期最大流速(A峰)(E/A)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候療效比較

治療組患者中醫(yī)證候療效總有效率83.3%明顯高于對照組66.7%(P<0.05)，見表1。

表1 兩組CHF患者治療前后中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后心功能療效比較

治療組心功能總有效率86.7%,明顯高于對照組73.3%(P<0.05)，見表2。

表2 兩組CHF患者治療前后心功能療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后心臟超聲心功能指標(biāo)比較

治療前兩組心臟超聲心功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，與治療前比較，治療后兩組患者LVEF、FS、E/A均升高(P<0.05)。治療組與對照組比較，治療組LVEF、FS、E/A升高更明顯(P<0.05),見表3。

表3 治療前后心臟超聲指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后H-FABP、NT-proBNP水平變化比較

治療前兩組患者H-FABP、NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，與治療前比較，治療后兩組患者H-FABP、NT-proBNP水平均明顯降低(P<0.05)，治療組與對照組比較，治療組H-FABP、NT-proBNP水平降低更明顯(P<0.05)，見表4。

表4 治療前后H-FABP、 NT-proBNP水平比較

2.5 安全性評價

兩組患者治療前后均行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能及腎功能等常規(guī)檢查，均未見明顯異常，在治療過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

慢性心力衰竭的發(fā)病機制，古籍中早有論述，《雜病源流犀燭·怔忡源流》說：“怔忡……或由陽氣內(nèi)虛，或由陰虛內(nèi)耗”,指出CHF的基本病理改變是心陽(氣)虛?！缎乃ニ圆∶}證并治》指出了喘滿與瘀血的關(guān)系，血瘀是CHF的病理關(guān)鍵?！督饏T要略》又曰：“血不行則為水”，指出水濕是CHF的病理產(chǎn)物，水停是CHF的必然結(jié)果。本病多與心、肺、脾、腎同病，其中心衰臟腑病變的重點在心和腎，心主血，主要作用為推動血脈，心氣心陽不足，勢必導(dǎo)致推動血液運行的動力不足，此為心衰發(fā)病的根本，但腎為元陽之根本，心氣、心陽不足日久必然累及到腎，腎臟失于攝納與溫煦，出現(xiàn)腎陽不足，進而腎氣的蒸化功能失常，水濕之邪無以外排，故出現(xiàn)畏寒肢冷、下肢水腫、尿量減少，陽虛水泛，水飲射肺，肺臟失于宣降，故出現(xiàn)咳嗽、喘促。因此中醫(yī)治療CHF的關(guān)鍵在于益(心)氣溫(心)陽、活血利水。

具有益氣溫陽、活血利水作用的燧心膠囊是黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院中藥制劑，用于治療慢性心力衰竭，燧心膠囊由制附子、人參、丹參、茯苓、澤瀉、甘草組成。方中以制附子為君，辛甘大熱，歸心、腎、脾經(jīng)，既補心火，又助腎陽。人參性溫，味甘，微苦，歸脾、肺、心經(jīng)，具有大補元氣、復(fù)脈固脫、補脾益肺、安神益智的作用。制附子與人參配伍，取“參附湯”之意，《醫(yī)宗金鑒》云:“補后天之氣無如人參，補先天之氣無如附子”。附子辛熱補火助陽，人參甘溫以扶陽氣，二者辛甘相合，相須為用，奏大溫大補，益氣回陽之功。同時參附相配，不僅能夠協(xié)同增效，而且附子大毒可得人參制約，彼此相畏，減毒減害。現(xiàn)代藥理研究中制附子有增強心肌收縮力，改善血液循環(huán)作用，亦可以強心抗休克，有顯著的抗緩慢型心律失常的作用。人參提取物中人參皂苷可以減輕心肌細胞的缺氧和凋亡，具有抑制心力衰竭的作用[10]。丹參活血養(yǎng)血，化瘀通絡(luò)，祛除血瘀之病理產(chǎn)物，且調(diào)暢氣機，助痰濁、水飲進一步消退?，F(xiàn)代藥理研究丹參有改善微循環(huán)，增加心臟收縮功能的作用。茯苓、澤瀉為方中佐使，共同起到利水消腫的作用，使小便得利，腫消水散。全方益氣溫陽為主，活血利水為輔，“通其道，而去其邪”，從而使“陰陽和得”。

心型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)主要存在于心室肌中，CHF時心肌細胞出現(xiàn)缺血、缺氧，造成心肌損傷[11]，心肌細胞無氧代謝增強，導(dǎo)致機體動用脂肪酸代謝供應(yīng)能量。心肌中含有很多代謝活躍的脂肪酸組織，H-FABP對于高通量的長鏈脂肪酸是必不可少的，其參與了脂肪酸的代謝、轉(zhuǎn)運及吸收[12]，故在能量供應(yīng)中起關(guān)鍵作用。經(jīng)證實，H-FABP 通過將長鏈脂肪酸分配給線粒體而在線粒體β氧化中發(fā)揮作用[13]。另外有研究表明，持續(xù)的心肌損傷與CHF的病理生理學(xué)進展有關(guān)，已知是由心肌細胞壞死，凋亡，自噬變性，慢性炎癥，氧化應(yīng)激，微循環(huán)障礙，心肌纖維化引起的肌原纖維含量減少和心肌細胞丟失相關(guān)[14]。多項研究已證實CHF患者心肌細胞的胞質(zhì)蛋白和肌原纖維成分泄漏[15]。據(jù)報道 H-FABP 從心肌組織釋放的機制之一是由胰島素樣生長因子 1(IGF-1)信號傳導(dǎo)導(dǎo)致。IGF-1 信號傳導(dǎo)抑制 microRNA-1 表達，這在心臟肥大中起重要作用，并導(dǎo)致循環(huán)中H-FABP升高[16]。心肌因缺血缺氧導(dǎo)致心肌細胞膜受損，細胞通透性較前增高，故H-FABP 可以從細胞膜迅速的釋放到血液中[17]，因此H-FABP 被認為是持續(xù)性心肌損傷的典型標(biāo)志物。研究表明根據(jù)NYHA階段I-IV，H- FABP表現(xiàn)出直線比例的增加，因此H-FABP在CHF嚴(yán)重程度的分類上表明了線性的進展[18]。故H-FABP與心肌損傷和心室重構(gòu)明顯相關(guān)，受損心肌的多少是血中H-FABP濃度升高程度的直接原因，H-FABP與心力衰竭的嚴(yán)重程度有明顯的關(guān)系。當(dāng)CHF患者的左心室射血分?jǐn)?shù)進行性降低時，H-FABP的水平不斷增加，與成熟的NT-proBNP的升高過程相當(dāng)[19]。CHF患者的 H-FABP 水平與CHF的嚴(yán)重程度和臨床結(jié)局顯著相關(guān)，有著較高的靈敏度，是輔助檢測CHF的有效指標(biāo)[20]。NT-proBNP由心室壁細胞產(chǎn)生，能反映心臟容量和壓力負荷，其通過抑制醛固酮生成及腎素的生物活性，提高腎小球濾過率，利尿排鈉，降低心臟容量負荷，心衰時心室壁細胞分泌大量的NT-proBNP，其升高程度和心力衰竭程度呈正相關(guān)性，H-FABP與NT-proBN的聯(lián)合測量結(jié)果顯示，兩者有助于高危 CHF 患者的危險分層，是目前臨床上一項診斷心力衰竭和評估預(yù)后的可靠指標(biāo)，與不良的臨床結(jié)果相關(guān)。

綜上所述，燧心膠囊以扶正為主，消補兼施，既溫補以益氣助陽，改善機體心腎陽虛狀態(tài)，又逐瘀利水，給邪以出路，促使體內(nèi)的瘀血、痰濁、水停等病理產(chǎn)物排出，故在西醫(yī)規(guī)范化治療基礎(chǔ)上，加用具有益氣溫陽、活血利水作用的中藥制劑燧心膠囊治療心腎陽虛型慢性心力衰竭臨床療效明確。