平璐依，郭良云，章春泉，楊璨瑩，劉燕娜

心臟黏液瘤是最常見的原發(fā)性心臟腫瘤[1]。病理學上，心臟黏液瘤屬于良性腫瘤，但其組織松散容易脫落，因其獨特的組織特征，易引起體循環(huán)、肺循環(huán)甚至冠狀動脈等急性血管栓塞事件[2-3]。因此，預(yù)測心臟黏液瘤并發(fā)血管栓塞的風險具有重大的臨床意義。目前，關(guān)于心臟黏液瘤患者并發(fā)血管栓塞的危險因素相關(guān)研究較多，但缺乏相應(yīng)的預(yù)測血管栓塞風險的評分系統(tǒng)。為此，本研究嘗試建立一個變量少、使用方便的風險評分系統(tǒng)，以便快速篩查出心臟黏液瘤患者并發(fā)血管栓塞的風險人群，為心臟黏液瘤患者手術(shù)時機的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入2000 年1 月至2020 年1 月于我院行手術(shù)治療并經(jīng)病理確診為心臟黏液瘤患者300 例，其中男性122 例，女性178 例，年齡11～85 歲。

血管栓塞事件主要包括腦栓塞和肺栓塞。腦栓塞臨床表現(xiàn)為暈厥、偏癱、意識障礙等急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，影像診斷主要依靠顱腦CT 或MRI；肺栓塞臨床表現(xiàn)為胸痛、咯血、呼吸困難等，影像診斷主要依靠CT 肺動脈造影。納入標準：（1）術(shù)前超聲心動圖診斷為心臟黏液瘤；（2）術(shù)后病理檢查證實為心臟黏液瘤；（3）單發(fā)及首發(fā)心臟黏液瘤。排除標準：（1）心臟瓣膜病、先天性心臟??；（2）深靜脈血栓史、感染性心內(nèi)膜炎史、心臟血栓史；（3）頸動脈不穩(wěn)定斑塊患者。

1.2 資料收集

包括一般資料（年齡、性別、吸煙、NYHA 心功能分級、術(shù)前合并癥）；術(shù)前血常規(guī)及凝血功能（為患者入院后首次化驗結(jié)果）；術(shù)前超聲心動圖資料，包括腫瘤大小（?。耗[瘤最大徑≤5 cm；大：腫瘤最大徑>5 cm）、位置（典型部位[4]：基底位于左心房房間隔卵圓窩處；非典型位置：基底位于其他部位）、形態(tài)（規(guī)則：圓形或橢圓形；不規(guī)則：分葉狀或息肉狀）、結(jié)構(gòu)（實性[5]：表現(xiàn)為均勻一致的稍高回聲或腫瘤內(nèi)部回聲致密，可見強回聲；疏松：表現(xiàn)為低回聲為主混雜細小無回聲區(qū)）、基底寬度（窄:<1.5 cm；寬：≥1.5 cm）、活動度（大：出入房室；小：輕微抖動或不活動）、左心室射血分數(shù)（LVEF）、二尖瓣反流（輕度：反流面積<4.0 cm2；中/重度：反流面積≥4.0 cm2）、三尖瓣反流（輕度：反流面積/右心房面積<20%；中/重度：反流面積/右心房面積≥20%）、肺動脈高壓[輕度：肺動脈收縮壓<50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；中/重度：肺動脈收縮壓≥50 mmHg]。

1.3 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行分析，采用雙側(cè)檢驗，檢驗水準α=0.05。

評分系統(tǒng)的建立與建模人群及分組：從研究對象中隨機抽取70%病例（210 例）作為建模人群。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及影像學檢查結(jié)果，將合并血管栓塞的心臟黏液瘤患者納入栓塞組，不合并血管栓塞的心臟黏液瘤患者納入未栓塞組。為方便臨床應(yīng)用，首先將所有連續(xù)型變量轉(zhuǎn)換為二分類變量，對所有連續(xù)型變量進行ROC 曲線分析，有統(tǒng)計學意義的連續(xù)型變量根據(jù)約登指數(shù)最大值確定截斷值，轉(zhuǎn)換為二分類變量，無統(tǒng)計學意義的連續(xù)型變量根據(jù)臨床或?qū)嶒炇页Ｓ媒缰缔D(zhuǎn)換為二分類變量。以是否發(fā)生血管栓塞事件為應(yīng)變量，其他變量作為自變量，進行單因素及多因素分析，得到Logistic 回歸方程。根據(jù)方程中自變量的回歸系數(shù)（β 值）進行賦值，以絕對值最小的β 值對應(yīng)的變量為參照，指定該變量風險評分為1 分，其他變量的風險評分=│變量β值│/│參照變量β 值│，結(jié)果四舍五入取整數(shù)值。采用Hosmer-Lemeshow（H-L）擬合優(yōu)度檢驗考察評分系統(tǒng)的校準度，P>0.05 認為預(yù)測值和實際觀察值之間差異無統(tǒng)計學意義，校準度良好。采用ROC 曲線 AUC 衡量評分系統(tǒng)的區(qū)分度，0.5

評分系統(tǒng)的驗證人群：剩余30%的研究對象（90例）為驗證人群，將其數(shù)據(jù)代入已建好的評分系統(tǒng)中，計算出各患者并發(fā)血管栓塞的總得分，并進行H-L 檢驗和ROC 曲線分析。根據(jù)界值，計算評分系統(tǒng)在驗證人群中的診斷敏感度、特異度、準確性等。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況及發(fā)生血管栓塞情況

本研究300 例心臟黏液瘤患者中，共有64 例發(fā)生血管栓塞事件。建模人群210 例[其中未栓塞組168 例（男性62 例，女性106 例），栓塞組42 例（男性21 例，女性21 例；腦栓塞39 例，肺栓塞3 例）]。驗證人群90 例（22 例發(fā)生血管栓塞事件，其中腦栓塞21 例，肺栓塞1 例）。

2.2 評分系統(tǒng)的建立與建模人群多因素分析（表1、2）

表1 建模人群單因素分析結(jié)果[例（%）]

單因素分析共納入22 個變量，其中7 個為連續(xù)型變量，即年齡、紅細胞計數(shù)（RBC）、白細胞計數(shù)（WBC）、血小板計數(shù)（PLT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、LVEF。對所有連續(xù)型變量進行ROC 曲線分析，差異均無統(tǒng)計學意義（P均>0.05），則根據(jù)臨床或?qū)嶒炇页Ｓ媒缰禐榻財嘀?；即年齡=45 歲、RBC=5×1012/L、WBC=10×109/L、PLT=300×109/L、PT=13 s、APTT=35 s、LVEF=50%作為截斷值，將各連續(xù)型變量轉(zhuǎn)換成二分類變量。

單因素分析顯示，年齡、吸煙、心房顫動、腫瘤形態(tài)及腫瘤結(jié)構(gòu)與血管栓塞事件相關(guān)（P均<0.05，表1），將這五個因素以及腫瘤基底和活動度兩個因素（在其他多數(shù)研究中屬于獨立危險因素）共同納入多因素分析。多因素分析結(jié)果顯示：年齡<45 歲、吸煙、心房顫動、腫瘤形態(tài)不規(guī)則、腫瘤結(jié)構(gòu)疏松是心臟黏液瘤患者并發(fā)血管栓塞的獨立危險因素（表2）。

表2 建模人群多因素分析及風險評分結(jié)果

基于以上5 個變量所對應(yīng)的β 值，對各變量進行賦值并建立風險評分（表2），分值范圍0～8分。H-L 檢驗結(jié)果示：χ2=6.247，P=0.511，說明評分系統(tǒng)的校準度良好。AUC 為0.835，95%CI 為0.768～0.902，P<0.01，說明評分系統(tǒng)的區(qū)分度良好（圖1）。

圖1 建模人群評分系統(tǒng)ROC 曲線（n=210）

根據(jù)上述評分系統(tǒng)的ROC 曲線確定4 分為界值，將評分<4 分的劃為低風險人群，≥4 分的為高風險人群。高風險人群血管栓塞發(fā)生率（45.59%，31/68）明顯高于低風險人群（7.75%，11/142），差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=41.153，P<0.01）。診斷敏感度、特異度、準確性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為73.81%、78.00%、77.14%、45.59%、92.25%；陽性似然比和陰性似然比分別為3.36、0.34。

2.3 風險評分系統(tǒng)在驗證人群的評估結(jié)果

應(yīng)用該風險評分系統(tǒng)評價驗證人群，H-L 檢驗結(jié)果顯示：χ2=4.340，P=0.631，說明評分系統(tǒng)的校準度良好；AUC 為0.806，95%CI 為0.714～0.899，P<0.01，其區(qū)分度良好（圖2）。同樣以4 分為界值，分為高風險及低風險人群，高風險人群血管栓塞發(fā)生率（50.00%，13/26）明顯高于低風險人群（14.06%，9/64），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=12.929，P<0.01）。診斷敏感度、特異度、準確性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為59.09%、80.88%、75.56%、50.00%、85.94%；陽性似然比和陰性似然比分別為3.09、0.51。

圖2 驗證人群評分系統(tǒng)ROC 曲線（n=90）

3 討論

本研究建立了一種預(yù)測心臟黏液瘤患者并發(fā)血管栓塞的風險評分系統(tǒng)，由年齡、吸煙、心房顫動、腫瘤形態(tài)及腫瘤結(jié)構(gòu)5 個變量構(gòu)成。經(jīng)過建模人群和驗證人群驗證，顯示其具有較好的篩查效能，可用于心臟黏液瘤患者并發(fā)血管栓塞風險人群的初篩。首先，建模人群和驗證人群H-L 檢驗結(jié)果顯示，該評分系統(tǒng)與數(shù)據(jù)的擬合良好，即評分系統(tǒng)的校準度良好。其次，該評分系統(tǒng)具有良好的區(qū)分度，能夠較好地區(qū)分高風險及低風險人群。最后，相應(yīng)的準確性指標表明，該系統(tǒng)具有較好的準確性及陰性預(yù)測值，能夠滿足心臟黏液瘤患者血管栓塞風險人群初篩的要求。針對低風險人群，可以先考慮整體情況，擇期手術(shù)；針對血管栓塞高風險人群，必須盡快進行手術(shù)治療，避免栓塞并發(fā)癥發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡<45 歲是心臟黏液瘤患者并發(fā)血管栓塞的獨立危險因素，這可能是因為青年人群參與劇烈運動的頻率高于中老年人群，腫瘤受外力撞擊的風險更大，從而促進了瘤栓的脫落。心臟黏液瘤是青年缺血性腦卒中的重要原因之一，所以對于年輕腦卒中患者，應(yīng)及時行超聲心動圖檢查，尋找隱蔽病因[6]。吸煙和心房顫動是心血管疾病的危險因素[7-8]，其中重要的機制之一是促進血栓形成。本研究結(jié)果顯示，兩者也是心臟黏液瘤患者并發(fā)血管栓塞的獨立危險因素，這可能是因為兩者都會促進心臟黏液瘤表面血栓形成。既往有研究認為，血管栓塞事件與心臟黏液瘤病理特征密切相關(guān)[9-10]。心臟黏液瘤在病理學中分為兩型：Ⅰ型心臟黏液瘤質(zhì)地柔軟，形態(tài)不規(guī)則呈分葉狀或息肉狀，表面凹凸不平還可伴血栓形成，鏡下可見大量黏液樣基質(zhì)；Ⅱ型心臟黏液瘤質(zhì)地硬，形態(tài)規(guī)則呈圓形或橢圓形，表面光滑，鏡下可見骨化、鈣化區(qū)。根據(jù)心臟黏液瘤病理表現(xiàn)的不同，超聲心動圖診斷也分為兩型：Ⅰ型形態(tài)不規(guī)則，呈分葉狀或息肉狀，表面凹凸不平，內(nèi)部結(jié)構(gòu)疏松，表現(xiàn)為以低回聲為主伴細小無回聲區(qū)（圖3A）；Ⅱ型形態(tài)規(guī)則，呈圓形或橢圓形，表面光滑，內(nèi)部回聲致密，表現(xiàn)為均勻一致的稍高回聲或者內(nèi)部回聲致密可見強回聲（圖3B）。本研究結(jié)果顯示，超聲心動圖表現(xiàn)為I 型心臟黏液瘤更容易并發(fā)血管栓塞，這可能是因為I 型心臟黏液瘤不規(guī)則的表面和疏松的內(nèi)部結(jié)構(gòu)更容易受血流沖擊產(chǎn)生瘤栓[11]，或者是因為不規(guī)則的表面更容易促進血栓形成[12-13]，栓子隨著血液循環(huán)進入血管導(dǎo)致血管栓塞。

圖3 超聲心動圖顯示的兩種類型心臟黏液瘤

本研究存在一定的不足之處。首先，本研究為回顧性觀察類研究，難以排除一些混雜因素的影響；其次，本研究為單中心研究，樣本量偏少，缺乏其他中心資料的驗證，因此本研究所獲得的效能不一定能真實反應(yīng)預(yù)測效果。綜上，本評分系統(tǒng)的預(yù)測效能仍需要前瞻性、多中心、大樣本的研究去證實。

總之，本研究建立了基于獨立危險因素的評分系統(tǒng)，經(jīng)驗證該系統(tǒng)具有良好的校準度和區(qū)分度，對預(yù)測心臟黏液瘤患者并發(fā)血管栓塞事件有著重要意義。當評分≥4 分時，心臟黏液瘤患者并發(fā)血管栓塞風險較高，應(yīng)積極進行手術(shù)治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突