張海華，俞夢(mèng)越

冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死（MINOCA）在臨床工作中并不少見(jiàn)，其流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)和預(yù)后等均與冠狀動(dòng)脈阻塞性心肌梗死（AMI-CAD）存在區(qū)別，且MINOCA 并非最終診斷，包含多種病因，異質(zhì)性強(qiáng)，有關(guān)的研究證據(jù)相對(duì)缺乏，特別是年輕MINOCA 患者的臨床特點(diǎn)，文獻(xiàn)報(bào)道不多。本研究對(duì)年輕MINOCA 患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行探索。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究回顧性入選2009 年1 月至2013 年7 月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院診斷為急性心肌梗死（AMI）并行冠狀動(dòng)脈造影檢查、年齡≤40 歲的患者共593 例，診斷為MINOCA 患者32 例（MINOCA 組），AMI-CAD 患者561 例（AMI-CAD 組）。

MINOCA 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2019 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）發(fā)布的定義：（1）符合第4 次全球心肌梗死定義；（2）影像學(xué)證實(shí)非阻塞性冠狀動(dòng)脈；（3）排除其他可解釋臨床表現(xiàn)的疾?。òǖ幌抻冢悍嗡ㄈ?、心肌炎、膿毒血癥等）[1-2]。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理要求。

1.2 資料采集

回顧并采集患者的臨床資料，包括年齡、現(xiàn)病史、既往史、個(gè)人史、家族史、輔助檢查結(jié)果（心電圖、超聲心動(dòng)圖、血液化驗(yàn)）、冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果、治療和再次住院情況。

高血壓的診斷依據(jù)中國(guó)高血壓防治指南（2005年修訂版）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。糖尿病的診斷參照世界衛(wèi)生組織1999 年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。陽(yáng)性家族史定義為父母或兄弟姐妹患有冠心病、腦卒中或猝死。

冠狀動(dòng)脈造影采用多體位投照，左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈及其分支或者左主干狹窄≥50%為阻塞性病變。

所有MINOCA 組患者未進(jìn)一步行心臟MRI（CMR）、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）、乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)或腺苷激發(fā)試驗(yàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（P25，P75）表示，中位數(shù)比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料和危險(xiǎn)因素比較（表1）

表1 兩組患者的一般資料和危險(xiǎn)因素比較[例(%)]

MINOCA 組：32 例，年齡23～40 歲，中位年齡34（29，37）歲，女性1 例（3.1%）；MINOCA 占AMI 的 5.4% 。AMI-CAD 組：561 例，年齡21～40歲，中位年齡37（34，39）歲，女性14 例（2.5%）。MINOCA 組患者的中位年齡小于AMI-CAD 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。

MINOCA 組合并高血壓、糖尿病和高脂血癥的比例均低于AMI-CAD 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。兩組間的吸煙史和陽(yáng)性家族史比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

2.2 兩組患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果（表2）

表2 兩組患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查和冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果比較（）

表2 兩組患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查和冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果比較（）

注：MINOCA：冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死；AMI-CAD：冠狀動(dòng)脈阻塞性心肌梗死；SCR：心臟驟停；STEMI：ST 段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST 段抬高型心肌梗死；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；hs-CRP：高敏C 反應(yīng)蛋白；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HbA1c:糖化血紅蛋白

MINOCA 組的心臟驟停比例占12.5%，高于AMI-CAD 組（4.1%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.075）。在所累及的心臟部位上，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)出節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常和左心室射血分?jǐn)?shù)<50%的比例，兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。MINOCA 組總膽固醇和糖化血紅蛋白水平低于AMI-CAD 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。MINOCA 組冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果：16 例（50.0%）存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，2 例（6.3%）冠狀動(dòng)脈慢血流，2 例（6.3%）冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張性改變，1 例（3.1%）冠狀動(dòng)脈自發(fā)夾層，11 例（34.4%）冠狀動(dòng)脈造影正常。

2.3 兩組患者的藥物治療和再住院情況（表3）

表3 兩組患者的藥物治療和再住院情況[例(%)]

MINOCA 組的雙聯(lián)抗血小板治療比例低于AMI-CAD 組，而單藥抗血小板治療比例高于AMICAD 組；β 受體阻滯劑治療比例低于AMI-CAD 組，而鈣拮抗劑治療比例高于AMI-CAD 組，以上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）、硝酸酯類(lèi)藥物和通心絡(luò)膠囊的治療比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

住院期間MINOCA 組和AMI-CAD 組均無(wú)死亡。截至2020 年7 月，MINOCA 組再次住院有2 例（6.3%），AMI-CAD 組有186 例（33.2%），MINOCA組再住院率明顯低于AMI-CAD 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在年輕心肌梗死患者中，MINOCA 比例和全年齡段心肌梗死患者中的MINOCA 比例類(lèi)似；MINOCA 患者年齡更小，總膽固醇水平更低，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素較AMI-CAD 患者少，臨床表現(xiàn)類(lèi)似，鈣拮抗劑使用比例較高。

既往研究發(fā)現(xiàn)，MINOCA 患者大約占AMI 患者的5%～6%[5]。美國(guó)一項(xiàng)大規(guī)模注冊(cè)研究發(fā)現(xiàn)，MINOCA 患者占5.9%[6]。在本研究中，患者均為≤40 歲的年輕患者，MINOCA 占AMI 的5.4%，和總體人群情況類(lèi)似。在MINOCA 患者的年齡分布上，以往研究發(fā)現(xiàn)，與AMI-CAD 患者相比，MINOCA患者的發(fā)病年齡較小[5]。本研究在年輕患者人群中同樣發(fā)現(xiàn)，MINOCA 患者的發(fā)病年齡更小。另外，既往研究發(fā)現(xiàn)，相較AMI-CAD 患者，MINOCA患者中的女性比例較高。一項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)，在MINOCA 患者和AMI-CAD 患者中，女性的比例分別為50%和25%[5]。2018 年美國(guó)的一項(xiàng)研究甚至發(fā)現(xiàn)，MINOCA 患者中的女性比例是男性的5 倍[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，在年輕心肌梗死患者中，無(wú)論MINOCA患者還是AMI-CAD 患者，女性比例均較低，且MINOCA 組中女性比例并未高于AMI-CAD 組，這可能與年輕冠心病患者中女性比例總體較低有關(guān)。

在MINOCA 的危險(xiǎn)因素方面，多項(xiàng)研究表明，傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素較少，比如高血壓、糖尿病、高脂血癥、陽(yáng)性家族史[5,7-8]。本研究發(fā)現(xiàn)，在年輕心肌梗死患者中存在同樣的特點(diǎn)，MINOCA 患者的總膽固醇水平更低，且高血壓、糖尿病和血脂異常比例均低于AMI-CAD 患者。

在臨床表現(xiàn)上，MINOCA 組和AMI-CAD 組的非ST 段抬高型心肌梗死比例類(lèi)似，和中國(guó)急性心肌梗死注冊(cè)研究（CAMI）中類(lèi)似。CAMI 研究共納入AMI 患者23 417 例，非ST 段抬高型心肌梗死占19.8%[9]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，MINOCA 患者的病情和AMI-CAD 患者同樣危重，心臟驟停并不鮮見(jiàn)，高達(dá)12.5 %，高于AMI-CAD 組（4.1%）；兩類(lèi)患者出現(xiàn)節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常和左心室收縮功能減低的比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在長(zhǎng)期預(yù)后方面，MINOCA 患者的預(yù)后取決于潛在的病因，目前相關(guān)的研究不多，而且結(jié)果并不一致。大多數(shù)研究表明，MINOCA 患者的預(yù)后優(yōu)于AMI-CAD 患者[5-6,10-11]。本研究沒(méi)有進(jìn)一步隨訪資料，但從患者再次住院情況看，MINOCA 組的再住院率明顯低于AMI-CAD 組，這一定程度上提示，MINOCA 患者的長(zhǎng)期預(yù)后可能好于AMI-CAD 患者。

MINOCA 的病因具有明顯的異質(zhì)性，明確病因是優(yōu)化治療、改善預(yù)后的關(guān)鍵所在。MINOCA 的病因主要包括粥樣硬化原因和非粥樣硬化原因。粥樣硬化原因分為斑塊破裂、斑塊侵蝕和鈣化結(jié)節(jié)，有研究表明，這些原因可占到MINOCA 的1/3[12-13]。在2020 美國(guó)心臟協(xié)會(huì)年會(huì)上公布的HARP-MINOCA研究表明，在明確MINOCA 病因時(shí)，OCT 聯(lián)合CMR 是很好的選擇，單獨(dú)分析入選患者的OCT 影像，46.2%的患者存在明確或可疑的罪犯病變；當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用OCT 及CMR 明確MINOCA 發(fā)病機(jī)制時(shí)，高達(dá)84.5%的潛在病因被明確[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，MINOCA 組的造影結(jié)果提示有粥樣硬化斑塊的比例高達(dá)52%，雖然本研究沒(méi)有進(jìn)一步行OCT 等影像學(xué)檢查，但提示粥樣硬化原因是MINOCA 的主要發(fā)病原因。

MINOCA 的非粥樣硬化原因主要包括冠狀動(dòng)脈痙攣、微血管功能障礙、自發(fā)夾層和血栓/栓塞。冠狀動(dòng)脈痙攣在MINOCA 發(fā)病原因中可能比較普遍，有研究發(fā)現(xiàn)，MINOCA 患者經(jīng)激發(fā)試驗(yàn)后，冠狀動(dòng)脈痙攣比例高達(dá)46%[15]。如果僅僅依靠普通心電圖或者24 h 動(dòng)態(tài)心電圖，很難診斷冠狀動(dòng)脈痙攣，即使急性期記錄48 h 長(zhǎng)程心電圖，能捕捉到冠狀動(dòng)脈痙攣發(fā)作的概率僅為20%～30%[16]。本研究中MINOCA 組僅2 例明確為冠狀動(dòng)脈痙攣，所以在可疑的MINOCA 患者中進(jìn)行乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)非常有必要；歐洲研究也證實(shí)，該試驗(yàn)本身安全，且能夠判斷預(yù)后，所以在有條件的中心應(yīng)當(dāng)積極開(kāi)展[15]。冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙是MINOCA 的另外一個(gè)重要非粥樣硬化性原因。近二十年來(lái)，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙對(duì)預(yù)后具有深遠(yuǎn)的影響[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，MINOCA 組有2 例冠狀動(dòng)脈慢血流，提示微循環(huán)功能障礙。因此，應(yīng)該重視微循環(huán)功能檢查，包括乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)和腺苷試驗(yàn)。

上文已提及，CMR 檢查在明確病因中具有重要作用，釓延遲強(qiáng)化可區(qū)別血管原因和非血管原因（心肌炎、應(yīng)激性心肌病）。2017 歐洲心臟病學(xué)會(huì)工作組診治建議，所有MINOCA 患者應(yīng)接受CMR 檢查[18]。2019 AHA 的相關(guān)科學(xué)聲明同樣建議將CMR作為MINOCA 患者的一項(xiàng)關(guān)鍵檢查[2]。所以在有條件的中心，應(yīng)當(dāng)常規(guī)對(duì)診斷為MINOCA 的患者進(jìn)行CMR 檢查，以明確病因，使治療更有針對(duì)性。

在MINOCA 治療方面的證據(jù)比較有限，目前缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。應(yīng)根據(jù)每例MINOCA 患者的發(fā)病機(jī)制選擇藥物治療。如果有任何動(dòng)脈粥樣硬化的證據(jù)，應(yīng)積極治療危險(xiǎn)因素[2]。冠狀動(dòng)脈痙攣建議使用鈣拮抗劑[2]。一項(xiàng)關(guān)于血管痙攣性心絞痛的研究顯示，鈣拮抗劑可改善患者生存質(zhì)量，且患者不會(huì)出現(xiàn)梗死[19]。鑒于既往研究中冠狀動(dòng)脈痙攣比例高達(dá)46%[15]，應(yīng)當(dāng)積極使用鈣拮抗劑。本研究中，MINOCA 組的鈣拮抗劑使用比例高達(dá)40.6%，明顯高于AMI-CAD 組，說(shuō)明在臨床實(shí)踐中，即使在缺少確診試驗(yàn)的情況下，已經(jīng)對(duì)冠狀動(dòng)脈痙攣給予了重視。對(duì)于冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙患者，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和他汀類(lèi)藥物可改善內(nèi)皮功能障礙，緩解氧化應(yīng)激，可能對(duì)冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙患者有益[20]。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)了年輕MINOCA 患者的部分疾病特點(diǎn)，但也存在一些局限性：一是缺少OCT 等腔內(nèi)影像學(xué)檢查、乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)等功能學(xué)檢查和CMR 檢查，無(wú)法進(jìn)一步明確MINOCA 病因；二是缺少長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，無(wú)法全面了解MINOCA 患者的遠(yuǎn)期預(yù)后情況。鑒于此，有必要進(jìn)行更大樣本量的前瞻性研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突