汪劍濤 陳光唐 彭 碩 出良釗

1 病例資料

32歲男性，因頭暈、頭痛1個月余伴加重7 d于2018年1月4日入院。入院體格檢查：神志清楚；雙側瞳孔等圓、等大，直徑約3.0 mm，對光反思靈敏；四肢肌力、肌張力正常；病理征陰性。顱腦MRI平掃示右側額葉混雜長T1、稍長T2團片狀類圓形占位病灶（圖1A），T2FLAIR 為低信號，病灶周邊可見環(huán)繞稍長T1、稍長T2水腫征象，額部大腦鐮明顯左側偏移（圖1B）；增強后病灶內強化欠均勻，靠近大腦鐮部分輕度強化（圖1C）。術前考慮星形細胞瘤可能性大。1 月10 日在全麻下行右側額葉病灶切除術，術后病理診斷為彌漫性星形細胞瘤（WHO 分級Ⅱ級）。術后未進行放、化療。2018年11月復查MRI平掃示原術區(qū)軟化灶周圍可見團片狀稍長T1、稍長T2信號影，病灶跨越中線突向左側（圖1D）；增強后軟化灶下方見片狀強化病變（圖1E）?？紤]復發(fā)，再次入院并于2018 年11月23日行伽瑪刀治療。2019年1月27日，因突發(fā)頭暈、視力下降伴意識障礙第三次入院，體格檢查：神志嗜睡，雙側瞳孔不等大，右側直徑3.5 mm，左側直徑3.0 mm，對光反射遲鈍；四肢肌力、肌張力正常。MRI 平掃見右額葉異常信號影較前增大（圖1F），中腦導水管周圍可見片狀稍長T1、稍長T2信號影，中腦導水管局部變窄（圖1G）；DWI示右側額葉團塊狀稍高信號影（圖1H）；增強后雙側頂枕葉、小腦半球、橋腦及中腦導水管周圍可見多發(fā)線樣強化影（圖1I、1J）。因腫瘤復發(fā)且存在多處轉移可能，告知家屬預后不佳，但家屬仍堅持手術治療，于2019年1月30日再次行腫瘤切除術。術后病理結果為膠質母細胞瘤（WHO分級Ⅳ級）并侵犯硬膜。住院期間出現顱內壓增高、視物模糊、行走不穩(wěn)，復查MRI示腫瘤浸潤生長并多處種植轉移（圖1K～1P），病人自請出院。院外自行服用“中草藥”治療。2019年4月18因惡心、嘔吐12 d再次入院。顱腦、頸椎、胸椎、腰椎MRI增強見左側額葉側腦室前角旁、第三腦室、側腦室壁、延髓及第四腦室周圍見斑片狀、線狀強化（圖1Q～T）。脊柱MRI增強示L5～S1椎體水平椎管內硬膜增粗且明顯強化；L2～4椎體水平豎脊肌及棘間肌內見斑片狀異常強化影（圖1U）；胸椎無明顯異常（圖1V）。住院期間病情逐漸加重，骨窗張力增高，并出現持續(xù)高熱、意識加深，家屬放棄治療，自請出院，于2019年5月10日死亡。

圖1 右側額葉膠質瘤術后惡性進展并顱內播散影像學表現

2 討論

膠質瘤是源自神經上皮的腫瘤，是中樞神經系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腫瘤，可分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅳ級惡性程度最高、預后最差。本文病例第一次術后病理結果為彌漫性星形細胞瘤（WHO 分級Ⅱ級），而第二次術后病理結果為膠質母細胞瘤（WHO分級Ⅳ級），屬于惡性較高的腫瘤，具有快速浸潤性生長的特點，手術難以完全切除且術后易復發(fā)，大多數病人還未出現播散就死亡。隨著醫(yī)療技術水平的發(fā)展及影像學診斷技術的提高，膠質母細胞瘤的顱內外播散發(fā)病率在增加，但仍然是一個罕見的事件。

腫瘤細胞轉移與腫瘤細胞逃逸到達遠處器官的能力有關，具有這種能力的細胞群被稱為循環(huán)腫瘤細胞。這些細胞的休眠狀態(tài)與腫瘤細胞的復發(fā)密切相關，因為這類細胞通常在靜止狀態(tài)下對化療藥物具有抗藥性。而循環(huán)腫瘤細胞的上皮-間充質轉化又與腫瘤細胞的轉移有著密切的關系。它們能夠自我更新和引發(fā)腫瘤，且它們的黏附性很低，容易形成遠處轉移。循環(huán)腫瘤細胞對GBM的轉移有重要作用。以往，普遍認為惡性膠質瘤不會轉移到顱腦之外，是因為存在完整血腦屏障、硬膜組織包裹和缺乏淋巴轉移系統(tǒng)。然而，隨著播散病例報道的增多，以及顱內淋巴管的發(fā)現，這個觀念已經逐漸被證明是不正確的。和正常顱內解剖相比，腫瘤內的血管系統(tǒng)在解剖學和功能學上都是不同的。腫瘤相關的腦組織血管系統(tǒng)存在結構的不完整性，故腫瘤可通過增加血管通透性損害血腦屏障。膠質母細胞瘤的主要特征之一是血腦屏障的破壞。腫瘤細胞可利用不同的方式跨越構成血腦屏障的多個細胞層，比如水解連接黏附分子的蛋白。雖然血腦屏障限制了許多分子和細胞的進入，但并不是腫瘤細胞轉移不可逾越的屏障。硬腦膜是一厚而堅韌的雙層膜，可阻止腫瘤細胞滲透，但膠質母細胞瘤硬膜外轉移與顱內手術有很強的相關性，盡管在沒有手術干預的情況下也有硬膜外轉移的報道，但是手術為腫瘤細胞接觸硬膜外血管和淋巴管提供了機會，從而增加了全身擴散和硬膜外轉移的風險。本文病例脊柱MRI示L5～S1椎體水平椎管內硬膜異常強化，考慮膠質瘤種植轉移，原因可能是反復腰椎穿刺術導致硬膜破損，腦脊液腫瘤細胞經破損的硬膜而發(fā)生轉移。以前普遍認為大腦缺乏淋巴引流系統(tǒng)，近期文獻報道，存在腫瘤細胞從大腦轉移到腮腺淋巴結的情況。在尋找T細胞進出腦膜通道的過程中，發(fā)現了沿硬膜竇排列的功能性淋巴管。這些結構存在淋巴管內皮細胞的所有分子特征，能夠攜帶腦脊液免疫細胞，并與頸深淋巴結相連。這可能是腫瘤細胞從腦實質轉移到腦外周淋巴組織途徑的通路。另外，放射治療可能誘導膠質母細胞瘤向肉瘤樣化生的轉變，從而發(fā)展具備穿透血管壁的能力，向遠處轉移。本文病例第一次復發(fā)行伽瑪刀治療后，再次復查見多發(fā)轉移，可能與此有關。膠質瘤容易侵犯結締組織，包括硬膜，這種轉化可能是膠質母細胞瘤治療未取得突破性進展的結果，特別是放療和烷基化劑化療，可誘導膠質細胞突變。全身化療可降低病人免疫力，導致腫瘤細胞擴散，發(fā)生遠處轉移。

總之，膠質瘤細胞發(fā)生遠處轉移，與淋巴管、血液、血腦屏障以及硬腦膜破壞等機制存在相關性。同時手術、放療、化療都可能是促進其發(fā)生轉移的潛在因素。