馬元吉 陳芳 許艷 周少群 王銘 白浪 唐紅

四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心，成都610041

慢加急性肝衰竭（ACLF）是臨床常見終末期肝?。‥SLD）之一，患者病情重，治療棘手，預(yù)后差[1]。終末期肝病模型（MELD）[2]評(píng)分及其衍生評(píng)分系統(tǒng)（iMELD[3]、MELD-Na[4]、MELDNa[5]、MESO[6]、UKELD等評(píng)分）與近年來新建立的AARC[7]、CLIF-SOFA[8]、CLIF OFs[9]、CLIF-C ACLF[9]和COSSH ACLF[10]等 評(píng)分雖然被臨床廣泛用于評(píng)估肝衰竭患者預(yù)后，但這些評(píng)分運(yùn)算復(fù)雜并存在主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，限制了床旁應(yīng)用。本研究依據(jù)MELD評(píng)分的3個(gè)客觀指標(biāo)提出簡(jiǎn)化MELD（sMELD）評(píng)分，嘗試為臨床預(yù)測(cè)人工肝治療的ACLF患者預(yù)后提供更簡(jiǎn)單且客觀的方法。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

從四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心連續(xù)性納入病例建立的人工肝治療臨床數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選2014年1月至2019年12月期間接受血漿置換為基礎(chǔ)人工肝治療的乙型肝炎相關(guān)性ACLF（HBVACLF）患者進(jìn)行回顧性分析。

納 入 標(biāo) 準(zhǔn)：（1）HBV-ACLF患 者 符 合COSSH ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)：慢性HBV感染病史至少6個(gè)月，出現(xiàn)急性肝功能異常，總膽紅素（TBil）≥205 μmol/L（12 mg/dl）且凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化值（PT-INR）≥1.5，伴或不伴肝硬化[10]；（2）均接受人工肝治療；（3）隨訪時(shí)間為首次人工肝治療后90 d。

排除標(biāo)準(zhǔn)：疑似或確診肝癌，首次人工肝治療前接受肝移植手術(shù)或肝部分切除術(shù)。

收集納入HBV-ACLF患者的基本信息、首次人工肝治療時(shí)間、首次人工肝治療前疾病數(shù)據(jù)及治療數(shù)據(jù)、人工肝治療總次數(shù)、隨訪90 d時(shí)的預(yù)后（存活、死亡或肝移植）。納入病例若在隨訪期間接受肝移植手術(shù)，則將該病例視同死亡病例。本研究通過醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：2020-262）。

二、sMELD評(píng)分

依據(jù)MELD評(píng)分中TBil、PT-INR和血肌酐3個(gè)客觀指標(biāo)的參考值，以及其在PALS評(píng)分[11]、CLIF OFs評(píng)分[9]和AARC評(píng)分[7]等中的截?cái)嘀档龋⒏?jiǎn)單但客觀的sMELD評(píng)分系統(tǒng)，見表1。sMELD評(píng)分總分=TBil評(píng)分+PT-INR評(píng)分+肌酐評(píng)分；總分0~6分。

表1 簡(jiǎn)化終末期肝病模型評(píng)分

三、MELD評(píng)分及其衍生評(píng)分系統(tǒng)的計(jì)算公式

MELD=9.57×ln[肌酐（mg/dL）]+3.78×ln[膽紅素（mg/dL）]+11.2×lnPT-INR+6.43×病因（膽汁淤積性和酒精性為0，病毒等其他原因?yàn)?）；

iMELD=MELD評(píng)分+年齡（歲）×0.3-0.7×血清鈉（mmol/L）+100；

MELD-Na=MELD+1.59×[135-血 清 鈉（mmol/L）]（血清鈉范圍：120~135 mmol/L）；

MELDNa=MELD-血清鈉（mmol/L）-0.025×MELD×[140-血清鈉（mmol/L）]）+140（血清鈉范圍：125~140 mmol/L）；

MESO=[MELD/血清鈉（mmol/L）]×10；

UKELD=5×{1.5×lnPT-INR+0.3×ln[肌酐（μmol/L）]+0.6×ln[膽紅素（μmol/L）]-13×ln血清鈉（mmol/L）+70}。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0進(jìn)行分析。正態(tài)分布的定量資料采用x±s表示，組間比較采用單因素方差分析，非正態(tài)分布的定量資料采用M（Q25，Q75）表示，組間比較采用Mood中位數(shù)檢驗(yàn)，分類變量采用例數(shù)和率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用GraphPad Prism v9.0完成相關(guān)或回歸分析。評(píng)分系統(tǒng)的區(qū)分度采用ROC曲線下面積（AUC）評(píng)估，AUC的比較使用MedCalc v19.0軟件采用Delong等的非參數(shù)法比較。評(píng)分系統(tǒng)的校準(zhǔn)度通過計(jì)算Brier分?jǐn)?shù)評(píng)估。AUC≥0.75且Brier分?jǐn)?shù)在0~0.25的評(píng)分系統(tǒng)具有臨床應(yīng)用價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者臨床特征

共納入601例HBV-ACLF患者，年齡（43.01±10.87）歲，范圍15~72歲，女性53例（8.82%），肝硬化462例（76.87%），見表2。患者首次人工肝治療前的平均MELD評(píng)分為26.90±5.25；在接受4.00（3.00，5.00）次人工肝治療后，患者90 d病死率為37.27%。

表2 601例乙型肝炎相關(guān)性慢加急性肝衰竭患者首次人工肝治療前臨床特征

二、sMELD評(píng)分的預(yù)后評(píng)估價(jià)值

sMELD評(píng)分預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者90 d病死的最佳截?cái)嘀禐?.50，其靈敏度、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為73.21%、67.90%、57.50%、81.01%。sMELD評(píng)分預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者短期預(yù)后的AUC為0.757（95%CI：0.720~0.791）。MELD評(píng)分及其衍生評(píng)分系統(tǒng)（iMELD、MELD-Na、MELDNa、MESO、UKELD等評(píng)分）的AUC結(jié)果見圖1。經(jīng)兩兩比較，sMELD評(píng)分與其他評(píng)分系統(tǒng)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），但MELD評(píng)分及其衍生評(píng)分系統(tǒng)的AUC≤0.750（圖1）。

圖1 sMELD評(píng)分預(yù)測(cè)乙型肝炎相關(guān)性慢加急性肝衰竭患者90 d病死的區(qū)分度

使用sMELD評(píng)分預(yù)測(cè)的90 d病死率與實(shí)際病死率所作校準(zhǔn)度圖的散點(diǎn)沿45°斜線排列，sMELD評(píng)分的Brier分?jǐn)?shù)為0.185（95%CI：0.171~0.199）。因此，sMELD評(píng)分具有較好的校準(zhǔn)度（圖2）。

圖2 簡(jiǎn)化終末期肝病模型評(píng)分預(yù)測(cè)乙型肝炎相關(guān)性慢加急性肝衰竭患者90 d預(yù)后的校準(zhǔn)度

三、sMELD評(píng)分與患者預(yù)后

圖3 可見，sMELD評(píng)分與MELD評(píng)分有明顯的線性相關(guān)關(guān)系（r=0.816，P<0.01），sMELD評(píng)分與患者90 d病死率有明顯的直線相關(guān)關(guān)系：90 d病死率=16.4%×sMELD評(píng) 分+11.9%（R2=0.963，P<0.01）。

圖3 簡(jiǎn)化終末期肝病模型評(píng)分與乙型肝炎相關(guān)性慢加急性肝衰竭患者預(yù)后的相關(guān)性

依據(jù)sMELD評(píng)分結(jié)果將患者分為3組：低危組（0~1分）、中危組（2~3分）和高危組（4~6分）。三組間的HBV DNA、MELD評(píng)分、PT-INR、肌酐、TBil、血氨、血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞、90 d病死率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見表3。和sMELD分級(jí)低危組相比，中危組和高危組的TBil、PT-INR、肌酐、白細(xì)胞與血氨水平、MELD評(píng)分等均明顯升高（P均＜0.05）?；颊?0 d病死率隨sMELD分級(jí)增高而明顯增加，分別為18.99%、50.84%和91.49%，與sMELD分級(jí)低危組相比，中危組（OR=4.41，95%CI：3.02~6.45，P<0.01）和高危組（OR=45.87，95%CI：15.85~132.71，P<0.01）的90 d病死風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

表3 不同sMELD分級(jí)的乙型肝炎相關(guān)性慢加急性肝衰竭患者臨床特征對(duì)比

討 論

HBV-ACLF患者病情危重，預(yù)后差，及早識(shí)別其病情和可能預(yù)后有助于臨床決策[10]。臨床常用的MELD評(píng)分及其衍生評(píng)分系統(tǒng)（iMELD、MELD-Na、MELDNa、MESO、UKELD等評(píng)分）運(yùn)算復(fù)雜[2-6]，而其他 如CTP、AARC、CLIF-SOFA、CLIF OFs等 評(píng) 分 系統(tǒng)存在主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)[7-9，12]，CLIF-C ACLF、COSSH ACLF等評(píng)分系統(tǒng)不僅計(jì)算復(fù)雜，也存在主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)[9-10]，非常不便于床旁應(yīng)用。本研究依據(jù)MELD評(píng)分的3個(gè)客觀指標(biāo)提出了更為簡(jiǎn)便但客觀的sMELD評(píng)分。該評(píng)分預(yù)測(cè)人工肝治療的HBV-ACLF患者短期預(yù)后的AUC為0.757，Brier分?jǐn)?shù)為0.185，具有較好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。因此，sMELD評(píng)分可用于評(píng)估患者病情和預(yù)后，有助于臨床決策。

HBV-ACLF患者治療棘手，根據(jù)患者病情和可能的預(yù)后對(duì)ACLF患者進(jìn)行分層，選擇適當(dāng)?shù)膫€(gè)體化治療策略，有助于改善患者預(yù)后[13]。目前，ACLF主要治療手段有內(nèi)科綜合治療、人工肝治療和肝移植治療等。人工肝治療可為肝細(xì)胞再生修復(fù)爭(zhēng)取時(shí)間，并且可作為肝移植的橋梁[13]。研究顯示，CART模型和PALS評(píng)分可幫助臨床醫(yī)師識(shí)別人工肝治療后獲益最大、預(yù)后較好的患者，以及處于高危風(fēng)險(xiǎn)宜優(yōu)先進(jìn)行肝移植手術(shù)的患者[11，14]。MELD評(píng)分、R評(píng)分、AARC評(píng)分和CLIF-C ACLF評(píng)分等也有助于 臨 床 決 策[2，7，9，15]。本 研 究 發(fā) 現(xiàn)，高sMELD評(píng) 分 的HBV-ACLF患者的病情相對(duì)較嚴(yán)重，病死風(fēng)險(xiǎn)和病死率也較高。sMELD評(píng)分0~1分的HBV-ACLF患者，人工肝治療后的預(yù)后最好，提示該組患者可積極開展人工肝治療；sMELD評(píng)分2~3分的患者，僅部分可從人工肝治療中受益，應(yīng)做好肝移植準(zhǔn)備；sMELD評(píng)分4~6分的患者，經(jīng)過積極的人工肝治療后，預(yù)后仍差，應(yīng)優(yōu)先考慮肝移植治療，該發(fā)現(xiàn)與在等待肝移植手術(shù)的ACLF患者中的研究結(jié)果類似：CLIF-C ACLF評(píng)分較高的患者病死率更高[16]。因此，對(duì)于sMELD評(píng)分4~6分的HBV-ACLF患者，人工肝治療僅應(yīng)被用作肝移植的橋梁，應(yīng)盡可能地在患者被列入肝移植等待名單后30 d內(nèi)進(jìn)行手術(shù)，保證其5年肝移植存活率達(dá)90%以上[17]。研究顯示，持續(xù)動(dòng)態(tài)評(píng)估有助于更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者預(yù)后[7，18-19]，因此將來可進(jìn)一步開展評(píng)估動(dòng)態(tài)應(yīng)用sMELD評(píng)分是否有利于臨床決策的實(shí)時(shí)調(diào)整。

綜上所述，本研究提出的sMELD評(píng)分可將HBV-ACLF患者區(qū)分為死亡風(fēng)險(xiǎn)低危、中危和高危群體，有利于臨床采取個(gè)體化診療方案，改善患者預(yù)后。該評(píng)分系統(tǒng)簡(jiǎn)單但客觀，便于床旁應(yīng)用。由于本研究為單中心研究，結(jié)果尚需其他研究中心數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證，其動(dòng)態(tài)應(yīng)用亦有待進(jìn)一步評(píng)估。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突