陳巧林 石 琴 周 展 鄭秀霞 方閩汕 陳 群

（福建省福州肺科醫(yī)院腫瘤科，福建 福州 350000）

肺癌是發(fā)病率和病死率均排名第一的惡性腫瘤，非小細胞肺癌患者占80%～85%，其中EGFR突變率約40%，約70%的非小細胞肺癌患者在診斷時已是不適于手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病，僅能采取全身系統(tǒng)治療，70%以上的患者經(jīng)含鉑雙藥化療方案治療后，部分患者病情有所緩解或穩(wěn)定，但超過50%以上的患者仍在末次化療后2～3個月再次出現(xiàn)疾病進展[1]，因此探尋有效、適宜的二線化療藥物極為重要，本文首次觀察了信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼二線治療驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌，為晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌二線治療提供新的治療方案及依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象選擇2018年1月至2018年12月在我院進行化療的驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌患者45例，所有病例經(jīng)病理組織學或細胞學診斷證實。其中男性27例，女性18例，年齡18～75歲，平均（42.16±5.84）歲。

納入標準：①根據(jù)RECIST1.1標準證實具有至少一個可測量病灶。②18≤年齡≤75歲的患者，預期壽命超過3個月。③東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評分為0或2。④實驗室檢查結(jié)果具有良好的心、腎、肝、凝血等功能良好者。⑤非孕期或備孕者。⑥均經(jīng)患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標準：①組織學鱗狀細胞NSCLC者。②一直EGFR敏感突變或ALK重排者。③正在參與干預性臨床研究治療或首次給藥前4周內(nèi)接受過其他研究藥物或研究器械治療者。④既往接受過抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物或針對另一種刺激或協(xié)同一直T細胞受體的藥物或?qū)ζ渌麊慰寺】贵w嚴重過敏反應者。⑤用藥前28 d內(nèi)接受過大型手術(shù)者，入組前5年內(nèi)患有其他活動性惡性腫瘤者。⑥已知間質(zhì)性肺病病史者，或接受過實體臟器或血液系統(tǒng)移植者。⑦患者有活動性、已知或疑似自身免疫性疾病等疾病者、原發(fā)性免疫缺陷病毒感染和活動性肺結(jié)核病史者、活動性或既往發(fā)生炎癥性腸病者。⑧需接受全身治療的活動性感染者。⑨未治療的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒DNA載量超過500 IU/mL的HBV攜帶者或活動性丙型肝炎患者。⑩其他無法進入試驗觀察者。

本研究方案已經(jīng)我院倫理委員會批準。

1.2 方法 將45例驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌患者按1∶1∶1隨機分配為3個治療組，其中A組患者接受信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療，B組接受信迪利單抗單藥治療，C組接受多西他賽單藥治療，比較3組患者的療效、藥物相關(guān)不良反應和生存情況。3組觀察對象的性別、年齡等進行比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法 A組：0.9%生理鹽水100 mL+信迪利單抗[生產(chǎn)廠家：信達生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準字：S20180016，規(guī)格：10 mL：100 mL]200 mg靜脈輸注，輸注時間30～60 min，1次/3周；鹽酸安羅替尼（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字：H20180004，規(guī)格：12 mg×7粒），每次12 mg，每日1次，早餐前口服，連續(xù)服用2周，停藥1周，每3周一個療程。B組：0.9%生理鹽水100 mL+信迪利單抗200 mg靜脈輸注，輸注時間30～60 min，1次/3周。C組：多西他賽（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字：H20020543，藥品規(guī)格：20 mg）75 mg/m2靜脈輸注，每3周一個療程。

1.4 終點與入組人數(shù)

1.4.1 終點指標 主要終點指標：無進展生存期（progressionfree survival，PFS）；次要終點指標：安全性和總生存期（overall survival，OS）。

1.4.2 退出/終止治療標準 ①嚴重或危及生命（3～4級）的輸液反應。②全身性過敏反應。③3～4級免疫相關(guān)不良事件或4級以上的非免疫相關(guān)不良事件。④開始新的抗腫瘤治療。⑤影像學確證腫瘤進展。⑥患者要求退出、患者失訪、患者死亡。

1.4.3 入組人數(shù) 入組數(shù)=脫落數(shù)+完成研究數(shù)+隨訪數(shù)；隨訪數(shù)=退出隨訪數(shù)+完成隨訪數(shù)。

1.5 指標內(nèi)容 收集所有研究對象的人口學指標（年齡、性別等）、腫瘤情況（腫瘤位置、數(shù)目、大小等）、近期臨床療效、主要療效情況（OS）、次要療效指標[PFS、客觀緩解率（overall control rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）]、毒性反應情況等[2]。

1.6 近期臨床療效 根據(jù)實體瘤療效標準評估近期臨床療效情況[2]，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病無變化（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD），其中：①CR：治療≤1個月，患者未出現(xiàn)新腫瘤病灶，舊病灶完全消失，且腫瘤標志物正常，至少維持4周。②PR：治療＞1個月，無新病灶，病灶最長徑總和縮小≥30%，至少維持4周。③SD：病灶最大徑總和縮小未達PR，或增大程度未達PD。④PD：病灶最大徑總和增大≥20%，或發(fā)現(xiàn)新病灶。ORR=（OS+PR）/（OS+PR+SD+PD）×100%。DCR=（OS+PR+SD）/（OS+PR+SD+PD）×100%。

1.7 觀察終點 本研究的終點為無進展生存期和總生存期。PFS為患者進行首次抗腫瘤治療至疾病進展或死亡或出現(xiàn)不耐受不良反應的各時間總和。OS為患者確診入院治療的時間至死亡當天或末次隨訪的各時間總和。本次觀察最終隨訪時間為2020年6月。

1.8 不良反應 采用WHO制定的《抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準》評估不良反應，分為0～Ⅳ度四級。

1.9 統(tǒng)計學方法 通過SPSS22.0軟件分析文中數(shù)據(jù)，其中兩組間計量資料（）采用獨立樣本的t檢驗，3組及以上計量資料（）采用方差檢驗；計數(shù)資料率（%）采用χ2檢驗；非參數(shù)數(shù)據(jù)進行秩和檢驗；采用Kaplan-Meier和Cox回歸進行生存分析。檢驗水平為α=0.05，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后3組患者實體瘤療效評價情況比較 A組總緩解率為86.67%，B組總緩解率為53.33%，C組總緩解率為40.00%，χ2=7.222，P=0.027，差異具有統(tǒng)計學意義。A組疾病控制率為93.33%，B組疾病控制率為80.00%，C組疾病控制率為53.33%，χ2=6.738，P=0.034，差異具有統(tǒng)計學意義。3組患者不同療效等級比較，采用有序分類的秩和檢驗Mann-WhitneyU和Z分別為1421.500和-5.361，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義，治療組療效較對照組高。兩組患者治療后療效評價結(jié)果比較見表1。

表1 3組患者治療后療效評價結(jié)果比較[n（%）]

2.2 3組患者治療后不良反應發(fā)生情況比較 3組患者常見不良反應為發(fā)熱、咳嗽、惡心/嘔吐、骨髓抑制、腹瀉、皮膚過敏及貧血。3組患者的不良反應發(fā)生率進行比較，χ2=3.379，P=0.185，差異無統(tǒng)計學作用。見表2。其中3組患者不良反應＜3級與≥3級情況比較，χ2=9.729，P=0.008，差異具有統(tǒng)計學作用。見表3。

表2 3組患者治療后不良反應發(fā)生情況比較[n（%）]

表3 3組患者治療后不良反應發(fā)生等級情況比較[n（%）]

2.3 3組患者生存情況分析 至最后一次隨訪，隨訪率100%。采用Kaplan-Meier生存分析進行3組間生存比較，A組中位生存期為18個月，B組中位生存期為11個月，C組中位生存期為9個月，χ2=26.080，P=0.000，差異具有統(tǒng)計學意義。通過生存曲線發(fā)現(xiàn)，A組累計生存率高于B組和C組。見圖1。

圖1 3組患者生存情況分析

2.4 3組患者PFS和OS情況比較 3組患者的PFS進行比較，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。3組患者的OS進行比較，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。見表4。3組中位PFS和中位OS情況比較，均P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。見表5。

表4 3組患者的PFS和OS情況比較（）

表4 3組患者的PFS和OS情況比較（）

表5 3組患者的中位PFS和中位OS情況比較

3 討論

血管生成是腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的重要因素，大多數(shù)惡性腫瘤均表現(xiàn)為機體血管內(nèi)皮生長因子的過度表達，這可能因血管內(nèi)皮生長因子及其受體介導的信號通路在調(diào)控腫瘤血管生成過程中起著重要作用[3-4]，這也是惡性腫瘤的分子靶向治療的靶點。研究顯示，免疫治療和抗血管生成藥物在晚期NSCLC中有協(xié)同作用，因此臨床上常采用抗血管生成藥物聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療惡性腫瘤[5-6]。PD-1抑制劑是目前備受矚目的新型腫瘤免疫治療藥物，其目前多用于晚期非小細胞肺癌的二線治療，大部分研究結(jié)果顯示，其在治療惡性腫瘤的療效與安全性均優(yōu)于標準化療[7-9]。本文采用信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼進行驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌患者二線治療，以期獲得其應用的臨床效果和安全性情況，以為臨床治療提供參考。

信迪利單抗是一種全人源細胞程序性死亡-1（programmed cell death 1，PD-1）單克隆抗體，其可與人體T細胞表面的PD-1受體相結(jié)合，使腫瘤免疫耐受的PD-1/程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）通路阻斷，進而再次激活淋巴細胞的抗腫瘤活性[10]而達到治療腫瘤的目的，其已應用于臨床多種腫瘤的治療，其對肺癌患者有良好的抗腫瘤活性。作為新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，鹽酸安羅替尼可抑制各種因子受體和激酶從而抑制腫瘤血管生成，阻斷的腫瘤生長[11]，其中包括血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體、c-Kit等。

本文中信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌的總緩解率（A組86.67%vs.B組53.33%vs.C組40.00%）和疾病控制率（A組93.33%vs.B組80.00%vs.C組53.33%），遠高于信迪利單抗和多西他賽單藥治療的總緩解率和疾病控制率，這主要是因信迪利單抗高結(jié)合力，可以更高效的特意的競爭抑制PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合[12]，同時因其具有高靶點占有率和低免疫原性，可以減少T細胞的耗減[13]，確保機體免疫平衡狀態(tài)。本文也發(fā)現(xiàn)信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌的中位生存期為18個月，高于B組中位生存期7個月，高于多西他賽的中位生存期9個月，且信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼累計生存率高于其他單藥組。信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌的中位PFS（16.50個月）和中位OS（18.60）個月，顯著高于信迪利單抗單藥和多西他賽單藥的中位PFS和中位OS。臨床研究[14]顯示信迪利單抗注射液或安慰劑聯(lián)合吉西他濱和鉑類用于晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC一線治療可顯著延長無進展生存期。鹽酸安羅替尼三線治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究[15]顯示其能顯著改善患者無進展生存期，且Ⅲ期隨機雙盲試驗顯示鹽酸安羅替尼治療的患者總生存期OS較安慰劑組顯著延長3.33個月（9.63個月vs.6.30個月，P＜0.05）。也有研究顯示采用鹽酸安羅替尼治療的NSCLC患者6個月存活率為70.62%，較安慰劑組高17.8%，患者整體死亡風險降低32%，鹽酸安羅替尼的中位耐藥時間PFS較安慰劑組延長3.97個月，ORR（9.18%vs.0.70%）和DCR（80.95%vs.37.06%）均較安慰劑組顯著提高。上述臨床研究提示鹽酸安羅替尼治療NSCLC療效和安全性均較好，適合作為抗血管生成藥物與信迪利單抗聯(lián)合治療驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌。

本文各亞組患者經(jīng)治療后耐受性均良好，最常見的治療中出現(xiàn)的不良事件為發(fā)熱、咳嗽、惡心/嘔吐、骨髓抑制、腹瀉、皮膚過敏及貧血。信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼、信迪利單抗單藥和多西他賽單藥治療驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌的不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，3組患者治療后≥3級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為9.09%、12.50%和25.00%，說明驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌二線治療藥物不良事件較少、毒性反應輕，且信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療組不良事件多為可逆可控，提示信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌可降低不良反應發(fā)生率。

總之，信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼二線治療驅(qū)動基因（EGFR/ALK/ROS1）陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌整體療效較好，安全且可耐受，但本文觀察時間較短且樣本量較少，因此臨床需進一步增加樣本量、延長隨訪時間以獲得更科學準確的觀察結(jié)果為臨床治療提供數(shù)據(jù)支撐。