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        信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼二線治療驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌的臨床研究

        2021-11-06 08:16:22陳巧林鄭秀霞方閩汕
        中國醫(yī)藥指南 2021年27期
        關(guān)鍵詞:肺癌療效

        陳巧林 石 琴 周 展 鄭秀霞 方閩汕 陳 群

        (福建省福州肺科醫(yī)院腫瘤科,福建 福州 350000)

        肺癌是發(fā)病率和病死率均排名第一的惡性腫瘤,非小細胞肺癌患者占80%~85%,其中EGFR突變率約40%,約70%的非小細胞肺癌患者在診斷時已是不適于手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病,僅能采取全身系統(tǒng)治療,70%以上的患者經(jīng)含鉑雙藥化療方案治療后,部分患者病情有所緩解或穩(wěn)定,但超過50%以上的患者仍在末次化療后2~3個月再次出現(xiàn)疾病進展[1],因此探尋有效、適宜的二線化療藥物極為重要,本文首次觀察了信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼二線治療驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌,為晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌二線治療提供新的治療方案及依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 研究對象選擇2018年1月至2018年12月在我院進行化療的驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌患者45例,所有病例經(jīng)病理組織學或細胞學診斷證實。其中男性27例,女性18例,年齡18~75歲,平均(42.16±5.84)歲。

        納入標準:①根據(jù)RECIST1.1標準證實具有至少一個可測量病灶。②18≤年齡≤75歲的患者,預期壽命超過3個月。③東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評分為0或2。④實驗室檢查結(jié)果具有良好的心、腎、肝、凝血等功能良好者。⑤非孕期或備孕者。⑥均經(jīng)患者或其家屬簽署知情同意書。

        排除標準:①組織學鱗狀細胞NSCLC者。②一直EGFR敏感突變或ALK重排者。③正在參與干預性臨床研究治療或首次給藥前4周內(nèi)接受過其他研究藥物或研究器械治療者。④既往接受過抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物或針對另一種刺激或協(xié)同一直T細胞受體的藥物或?qū)ζ渌麊慰寺】贵w嚴重過敏反應者。⑤用藥前28 d內(nèi)接受過大型手術(shù)者,入組前5年內(nèi)患有其他活動性惡性腫瘤者。⑥已知間質(zhì)性肺病病史者,或接受過實體臟器或血液系統(tǒng)移植者。⑦患者有活動性、已知或疑似自身免疫性疾病等疾病者、原發(fā)性免疫缺陷病毒感染和活動性肺結(jié)核病史者、活動性或既往發(fā)生炎癥性腸病者。⑧需接受全身治療的活動性感染者。⑨未治療的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒DNA載量超過500 IU/mL的HBV攜帶者或活動性丙型肝炎患者。⑩其他無法進入試驗觀察者。

        本研究方案已經(jīng)我院倫理委員會批準。

        1.2 方法 將45例驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌患者按1∶1∶1隨機分配為3個治療組,其中A組患者接受信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療,B組接受信迪利單抗單藥治療,C組接受多西他賽單藥治療,比較3組患者的療效、藥物相關(guān)不良反應和生存情況。3組觀察對象的性別、年齡等進行比較,差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),具有可比性。

        1.3 治療方法 A組:0.9%生理鹽水100 mL+信迪利單抗[生產(chǎn)廠家:信達生物制藥(蘇州)有限公司,國藥準字:S20180016,規(guī)格:10 mL:100 mL]200 mg靜脈輸注,輸注時間30~60 min,1次/3周;鹽酸安羅替尼(生產(chǎn)廠家:正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司,國藥準字:H20180004,規(guī)格:12 mg×7粒),每次12 mg,每日1次,早餐前口服,連續(xù)服用2周,停藥1周,每3周一個療程。B組:0.9%生理鹽水100 mL+信迪利單抗200 mg靜脈輸注,輸注時間30~60 min,1次/3周。C組:多西他賽(生產(chǎn)廠家:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準字:H20020543,藥品規(guī)格:20 mg)75 mg/m2靜脈輸注,每3周一個療程。

        1.4 終點與入組人數(shù)

        1.4.1 終點指標 主要終點指標:無進展生存期(progressionfree survival,PFS);次要終點指標:安全性和總生存期(overall survival,OS)。

        1.4.2 退出/終止治療標準 ①嚴重或危及生命(3~4級)的輸液反應。②全身性過敏反應。③3~4級免疫相關(guān)不良事件或4級以上的非免疫相關(guān)不良事件。④開始新的抗腫瘤治療。⑤影像學確證腫瘤進展。⑥患者要求退出、患者失訪、患者死亡。

        1.4.3 入組人數(shù) 入組數(shù)=脫落數(shù)+完成研究數(shù)+隨訪數(shù);隨訪數(shù)=退出隨訪數(shù)+完成隨訪數(shù)。

        1.5 指標內(nèi)容 收集所有研究對象的人口學指標(年齡、性別等)、腫瘤情況(腫瘤位置、數(shù)目、大小等)、近期臨床療效、主要療效情況(OS)、次要療效指標[PFS、客觀緩解率(overall control rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)]、毒性反應情況等[2]。

        1.6 近期臨床療效 根據(jù)實體瘤療效標準評估近期臨床療效情況[2],分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病無變化(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD),其中:①CR:治療≤1個月,患者未出現(xiàn)新腫瘤病灶,舊病灶完全消失,且腫瘤標志物正常,至少維持4周。②PR:治療>1個月,無新病灶,病灶最長徑總和縮小≥30%,至少維持4周。③SD:病灶最大徑總和縮小未達PR,或增大程度未達PD。④PD:病灶最大徑總和增大≥20%,或發(fā)現(xiàn)新病灶。ORR=(OS+PR)/(OS+PR+SD+PD)×100%。DCR=(OS+PR+SD)/(OS+PR+SD+PD)×100%。

        1.7 觀察終點 本研究的終點為無進展生存期和總生存期。PFS為患者進行首次抗腫瘤治療至疾病進展或死亡或出現(xiàn)不耐受不良反應的各時間總和。OS為患者確診入院治療的時間至死亡當天或末次隨訪的各時間總和。本次觀察最終隨訪時間為2020年6月。

        1.8 不良反應 采用WHO制定的《抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準》評估不良反應,分為0~Ⅳ度四級。

        1.9 統(tǒng)計學方法 通過SPSS22.0軟件分析文中數(shù)據(jù),其中兩組間計量資料()采用獨立樣本的t檢驗,3組及以上計量資料()采用方差檢驗;計數(shù)資料率(%)采用χ2檢驗;非參數(shù)數(shù)據(jù)進行秩和檢驗;采用Kaplan-Meier和Cox回歸進行生存分析。檢驗水平為α=0.05,P<0.05,差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        2.1 治療后3組患者實體瘤療效評價情況比較 A組總緩解率為86.67%,B組總緩解率為53.33%,C組總緩解率為40.00%,χ2=7.222,P=0.027,差異具有統(tǒng)計學意義。A組疾病控制率為93.33%,B組疾病控制率為80.00%,C組疾病控制率為53.33%,χ2=6.738,P=0.034,差異具有統(tǒng)計學意義。3組患者不同療效等級比較,采用有序分類的秩和檢驗Mann-WhitneyU和Z分別為1421.500和-5.361,P<0.05,差異具有統(tǒng)計學意義,治療組療效較對照組高。兩組患者治療后療效評價結(jié)果比較見表1。

        表1 3組患者治療后療效評價結(jié)果比較[n(%)]

        2.2 3組患者治療后不良反應發(fā)生情況比較 3組患者常見不良反應為發(fā)熱、咳嗽、惡心/嘔吐、骨髓抑制、腹瀉、皮膚過敏及貧血。3組患者的不良反應發(fā)生率進行比較,χ2=3.379,P=0.185,差異無統(tǒng)計學作用。見表2。其中3組患者不良反應<3級與≥3級情況比較,χ2=9.729,P=0.008,差異具有統(tǒng)計學作用。見表3。

        表2 3組患者治療后不良反應發(fā)生情況比較[n(%)]

        表3 3組患者治療后不良反應發(fā)生等級情況比較[n(%)]

        2.3 3組患者生存情況分析 至最后一次隨訪,隨訪率100%。采用Kaplan-Meier生存分析進行3組間生存比較,A組中位生存期為18個月,B組中位生存期為11個月,C組中位生存期為9個月,χ2=26.080,P=0.000,差異具有統(tǒng)計學意義。通過生存曲線發(fā)現(xiàn),A組累計生存率高于B組和C組。見圖1。

        圖1 3組患者生存情況分析

        2.4 3組患者PFS和OS情況比較 3組患者的PFS進行比較,P<0.05,差異具有統(tǒng)計學意義。3組患者的OS進行比較,P<0.05,差異具有統(tǒng)計學意義。見表4。3組中位PFS和中位OS情況比較,均P<0.05,差異具有統(tǒng)計學意義。見表5。

        表4 3組患者的PFS和OS情況比較()

        表4 3組患者的PFS和OS情況比較()

        表5 3組患者的中位PFS和中位OS情況比較

        3 討論

        血管生成是腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的重要因素,大多數(shù)惡性腫瘤均表現(xiàn)為機體血管內(nèi)皮生長因子的過度表達,這可能因血管內(nèi)皮生長因子及其受體介導的信號通路在調(diào)控腫瘤血管生成過程中起著重要作用[3-4],這也是惡性腫瘤的分子靶向治療的靶點。研究顯示,免疫治療和抗血管生成藥物在晚期NSCLC中有協(xié)同作用,因此臨床上常采用抗血管生成藥物聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療惡性腫瘤[5-6]。PD-1抑制劑是目前備受矚目的新型腫瘤免疫治療藥物,其目前多用于晚期非小細胞肺癌的二線治療,大部分研究結(jié)果顯示,其在治療惡性腫瘤的療效與安全性均優(yōu)于標準化療[7-9]。本文采用信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼進行驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌患者二線治療,以期獲得其應用的臨床效果和安全性情況,以為臨床治療提供參考。

        信迪利單抗是一種全人源細胞程序性死亡-1(programmed cell death 1,PD-1)單克隆抗體,其可與人體T細胞表面的PD-1受體相結(jié)合,使腫瘤免疫耐受的PD-1/程序性死亡受體配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)通路阻斷,進而再次激活淋巴細胞的抗腫瘤活性[10]而達到治療腫瘤的目的,其已應用于臨床多種腫瘤的治療,其對肺癌患者有良好的抗腫瘤活性。作為新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑,鹽酸安羅替尼可抑制各種因子受體和激酶從而抑制腫瘤血管生成,阻斷的腫瘤生長[11],其中包括血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體、c-Kit等。

        本文中信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌的總緩解率(A組86.67%vs.B組53.33%vs.C組40.00%)和疾病控制率(A組93.33%vs.B組80.00%vs.C組53.33%),遠高于信迪利單抗和多西他賽單藥治療的總緩解率和疾病控制率,這主要是因信迪利單抗高結(jié)合力,可以更高效的特意的競爭抑制PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合[12],同時因其具有高靶點占有率和低免疫原性,可以減少T細胞的耗減[13],確保機體免疫平衡狀態(tài)。本文也發(fā)現(xiàn)信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌的中位生存期為18個月,高于B組中位生存期7個月,高于多西他賽的中位生存期9個月,且信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼累計生存率高于其他單藥組。信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌的中位PFS(16.50個月)和中位OS(18.60)個月,顯著高于信迪利單抗單藥和多西他賽單藥的中位PFS和中位OS。臨床研究[14]顯示信迪利單抗注射液或安慰劑聯(lián)合吉西他濱和鉑類用于晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC一線治療可顯著延長無進展生存期。鹽酸安羅替尼三線治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究[15]顯示其能顯著改善患者無進展生存期,且Ⅲ期隨機雙盲試驗顯示鹽酸安羅替尼治療的患者總生存期OS較安慰劑組顯著延長3.33個月(9.63個月vs.6.30個月,P<0.05)。也有研究顯示采用鹽酸安羅替尼治療的NSCLC患者6個月存活率為70.62%,較安慰劑組高17.8%,患者整體死亡風險降低32%,鹽酸安羅替尼的中位耐藥時間PFS較安慰劑組延長3.97個月,ORR(9.18%vs.0.70%)和DCR(80.95%vs.37.06%)均較安慰劑組顯著提高。上述臨床研究提示鹽酸安羅替尼治療NSCLC療效和安全性均較好,適合作為抗血管生成藥物與信迪利單抗聯(lián)合治療驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌。

        本文各亞組患者經(jīng)治療后耐受性均良好,最常見的治療中出現(xiàn)的不良事件為發(fā)熱、咳嗽、惡心/嘔吐、骨髓抑制、腹瀉、皮膚過敏及貧血。信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼、信迪利單抗單藥和多西他賽單藥治療驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌的不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異,3組患者治療后≥3級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為9.09%、12.50%和25.00%,說明驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌二線治療藥物不良事件較少、毒性反應輕,且信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療組不良事件多為可逆可控,提示信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療驅(qū)動基因陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌可降低不良反應發(fā)生率。

        總之,信迪利單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼二線治療驅(qū)動基因(EGFR/ALK/ROS1)陰性晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌整體療效較好,安全且可耐受,但本文觀察時間較短且樣本量較少,因此臨床需進一步增加樣本量、延長隨訪時間以獲得更科學準確的觀察結(jié)果為臨床治療提供數(shù)據(jù)支撐。

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