許煒茹，楊 中，薛 娜

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，北京 100010）

廣泛性焦慮癥 （generalized anxiety disorder，GAD）又稱廣泛性焦慮障礙、慢性焦慮，主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能紊亂，如頭暈、心悸、惡心、疲乏、失眠等，具有恐懼、逃避、失控感，以及運(yùn)動(dòng)性不安如疼痛、坐臥不安、顫抖等，具有反復(fù)發(fā)作、慢性病程的特點(diǎn)。研究[1]報(bào)道，我國(guó)惡性腫瘤患者伴廣泛性焦慮癥高達(dá)40%，明顯高于健康人群（18.37%）。焦慮可以導(dǎo)致人體的免疫功能下降，從而對(duì)腫瘤患者的治療、生活質(zhì)量、預(yù)后等造成嚴(yán)重影響[2]。因此，筆者對(duì)合并廣泛性焦慮癥的惡性腫瘤患者進(jìn)行研究，觀察黃連溫膽湯加減治療惡性腫瘤患者合并廣泛性焦慮癥的效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年 8 月－ 2020 年 10 月在我院腫瘤科門診就診或病房住院的惡性腫瘤伴廣泛性焦慮癥患者96 例，按1:1 比例通過(guò)軟件生成隨機(jī)號(hào)，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。經(jīng)核脫落6 例，最終有效病例為90 例。對(duì)照組45 例，采用常規(guī)腫瘤治療；治療組45 例，在常規(guī)腫瘤治療的基礎(chǔ)上采用黃連溫膽湯加減治療。治療組男18例，女27例，平均年齡（68.4±7.2）歲；對(duì)照組男16例，女29例，平均年齡（70.3±8.4）歲。文化程度方面，治療組患者小學(xué)及以下8例，中學(xué)20例，中專及高中10 例，本科及以上7 例；對(duì)照組小學(xué)及以下6例，中學(xué)18例，中專及高中13例，本科及以上8例。兩組在性別、年齡、文化程度方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2015BL-035-02），患者知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《ICD-10 精神與行為障礙分類》[3]中廣泛性焦慮障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。以持續(xù)的原發(fā)性焦慮癥狀為主，并符合以下2 項(xiàng)：1）經(jīng)?；虺掷m(xù)的無(wú)明確對(duì)象和固定內(nèi)容的恐懼；2）伴自主神經(jīng)癥狀或運(yùn)動(dòng)性不安。嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)：社會(huì)功能受損，患者因難以忍受又無(wú)法解脫而感到恐懼。病程≥6 個(gè)月。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]。痰熱擾心型主癥：以擔(dān)憂、緊張等精神性焦慮為主，兼見(jiàn)心悸、胸悶、多汗等軀體性焦慮癥狀，以及恐懼、煩躁易怒、坐立不安、失眠。次癥：驚恐不安，心煩意亂，性急多言，夜寐易驚，頭昏頭痛，口苦口干。舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。患者首先具備精神性焦慮，同時(shí)具備主癥中4 項(xiàng)以上，且癥狀持續(xù)至少 6個(gè)月，其次應(yīng)同時(shí)具備次癥5 項(xiàng)以上，即可診斷[5]。1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的惡性腫瘤患者；2）屬于輕中度GAD 患者，14 分≤漢密爾頓焦慮量表（hamilton anxiety scale，HAMA）評(píng)分＜29 分；3 ）符合中醫(yī)“郁病-痰熱擾心型”的診斷標(biāo)準(zhǔn)；4）年齡18 ～80 歲；5） 2 周前未服用過(guò)抗焦慮抑郁藥物；6）患者知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）卡氏評(píng)分＜60 分，預(yù)計(jì)生存期＜3個(gè)月；2）心、腦、肝、腎功能嚴(yán)重障礙的患者；3）2 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行化療、放療、免疫治療的患者；4）合用任何精神病藥物、心境穩(wěn)定劑者；5）重度焦慮的患者（HAMA 量表評(píng)分≥29 分）；6） 妊娠期或哺乳期的婦女。

1.5 治療方法 對(duì)照組接受腫瘤常規(guī)治療。治療組在腫瘤常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服黃連溫膽湯，藥物組成：黃連6 g，法半夏9 g，竹茹15 g，枳實(shí)9 g，陳皮10 g，茯苓15 g，炙甘草10 g，生姜3 片。如兼氣滯者，加柴胡10 g，郁金10 g，佛手10 g 理氣；兼血瘀者，加當(dāng)歸15 g，紅花10 g 活血化瘀；兼氣虛者，加黨參、白術(shù)、茯苓健脾補(bǔ)氣；兼心悸失眠者，加炒酸棗仁30 g，遠(yuǎn)志10 g 養(yǎng)心安神。湯藥由本院中藥房煎制而成，每日1 劑，水煎服，分2 次口服，每次服用200 mL。

1.6 觀察指標(biāo) 患者入組后、治療前及治療后對(duì)患者進(jìn)行觀察，記錄患者一般情況，漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)分、卡氏（KPS）評(píng)分、免疫相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)、中醫(yī)證候積分。1）HAMA 評(píng)分：總分≥29 分，嚴(yán)重焦慮； ≥21 分，肯定有明顯焦慮；≥14分，肯定有焦慮；≥7 分，可能有焦慮； ＜7 分，無(wú)焦慮。2）中醫(yī)證候積分[6]：主癥按照0、2、4、6 分，次癥按照0、1、2、3 分進(jìn)行4 級(jí)評(píng)定，兩者總分為中醫(yī)證候積分。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 基本痊愈：中醫(yī)證候積分減少≥95%；顯效：中醫(yī)證候積分減少≥70%；有效：中醫(yī)證候積分減少≥30%；無(wú)效：中醫(yī)證候積分減少＜30%。計(jì)算公式為尼莫地平法：[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]×100%。總有效率= （痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%[7]。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)結(jié)果通過(guò)SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用t檢驗(yàn)，治療前后變化比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后HAMA 評(píng)分比較 見(jiàn)表1。

表1 2 組治療前后HAMA 評(píng)分比較（± s，n = 45） 分

表1 2 組治療前后HAMA 評(píng)分比較（± s，n = 45） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

組別 治療前 治療后治療組 21.19±2.12 16.11±2.36#△對(duì)照組 20.86±1.88 19.74±2.01

2.2 2 組治療前后KPS 評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

表2 2 組治療前后KPS 評(píng)分比較（± s，n = 45） 分

表2 2 組治療前后KPS 評(píng)分比較（± s，n = 45） 分

組別 治療前 治療后治療組 79.46±7.12 80.21±6.26對(duì)照組 77.94±6.58 78.83±5.71

2.3 2 組治療前后相關(guān)免疫指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。

表3 2 組治療前后相關(guān)免疫指標(biāo)比較（± s，n = 45）

表3 2 組治療前后相關(guān)免疫指標(biāo)比較（± s，n = 45）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

組別 時(shí)間 CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+ NK 細(xì)胞/%治療組 治療前 31.73±5.2 27.18±4.68 1.23±0.54 23.27±7.24治療后 36.06±6.26#△ 25.49±6.24 1.46±0.71#△ 25.04±7.93對(duì)照組 治療前 33.24±8.12 26.96±7.16 1.29±0.53 24.17±6.86治療后 32.77±4.74 27.11±6.33 1.19±0.77 24.74±7.83

2.4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見(jiàn)表4。

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（± s，n = 45） 分

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（± s，n = 45） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

組別 治療前 治療后治療組 34.19±7.52 22.37±8.42#△對(duì)照組 33.89±6.94 30.16±6.26

2.5 2 組臨床療效結(jié)果比較 見(jiàn)表5。

表5 2 組臨床療效結(jié)果比較（n = 45） 例

3 討論

很多惡性腫瘤患者被告知病情時(shí)，面臨巨大的心理壓力，加上病痛的折磨，易出現(xiàn)焦慮、恐懼、情緒低落等情志變化，嚴(yán)重會(huì)影響疾病的后續(xù)治療[8-9]。因此，臨床及時(shí)發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者的焦慮狀態(tài)，并針對(duì)其進(jìn)行治療，有利于患者后續(xù)的抗腫瘤治療，提高患者的生活質(zhì)量。目前，西醫(yī)主要以苯二氮卓類抗焦慮治療，其不良反應(yīng)明顯，如過(guò)度鎮(zhèn)靜、戒斷、依賴[10-11]，而中醫(yī)藥在治療本病具有較好療效。筆者臨床發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者中痰熱擾心型廣泛性焦慮癥患者居多，故研究探索黃連溫膽湯治療該病的療效。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，廣泛性焦慮癥屬于“郁病”范疇，其病理變化與心、肝、脾有密切關(guān)系。肝失疏泄、脾失健運(yùn)、心失所養(yǎng)、臟腑陰陽(yáng)氣血失調(diào)是郁病的主要病機(jī)。筆者臨床發(fā)現(xiàn)本病痰熱擾心型患者較為常見(jiàn)，該病始于肝失條達(dá)，疏泄失常，故以氣機(jī)郁滯不暢為先。氣郁則濕不化，濕郁則生痰，日久化火，內(nèi)擾心膽，致膽氣不寧，心神不安而致焦慮，故治以清熱滌痰、寧心安神的黃連溫膽湯恰合病機(jī)。黃連溫膽湯出自清代陸廷珍的《六因條辨》卷上，該方是在宋代溫膽湯的基礎(chǔ)上加黃連而成，為后世醫(yī)家廣泛運(yùn)用。黃連溫膽湯主要由黃連、法半夏、竹茹、枳實(shí)、陳皮、茯苓、炙甘草、生姜組成。其中黃連、半夏為君，具有燥濕化痰、清心除煩的作用，半夏與黃連，辛開(kāi)苦降以調(diào)氣機(jī)之升降，寒溫并用以和其陰陽(yáng)。枳實(shí)、陳皮為臣，具有理氣化痰的作用，茯苓、竹茹健脾化痰、清熱除煩為佐，使以甘草健脾和中、調(diào)和諸藥。加生姜，和脾胃而兼制半夏之毒。研究結(jié)果顯示，黃連溫膽湯對(duì)于痰熱擾心型廣泛性焦慮癥患者具有較好的療效，其可以降低腫瘤患者HAMA 評(píng)分，改善患者焦慮癥狀?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，該方的成分具有抗焦慮的作用，黃連和茯苓的提取物均能釋放5-羥色胺而抗焦慮[12-15]，半夏通過(guò)抑制神經(jīng)末梢與神經(jīng)通路的傳導(dǎo)作用達(dá)到安神的作用[16-17]。

T 淋巴細(xì)胞根據(jù)表面受體的不同，分為CD4+和CD8+兩個(gè)亞群。CD4+即輔助/誘導(dǎo) T 淋巴細(xì)胞，能刺激B 淋巴細(xì)胞的活化、增殖以及產(chǎn)生特異性的免疫球蛋白；CD8+即抑制/細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞，具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用，能通過(guò)分泌各種細(xì)胞因子殺死靶細(xì)胞；CD4+/ CD8+比值下降說(shuō)明細(xì)胞免疫功能低下。研究顯示惡性腫瘤患者多伴有不同程度的免疫功能下降，腫瘤患者存在明顯的T 細(xì)胞亞群免疫抑制現(xiàn)象[18-20]，主要表現(xiàn)為阻止CD4+細(xì)胞的出現(xiàn)及成熟，誘導(dǎo)并激活CD8+細(xì)胞，從而使CD4+/ CD8+比值下降[21]。焦慮情緒障礙作為一種應(yīng)激反應(yīng)，經(jīng)過(guò)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)軸產(chǎn)生，可以誘導(dǎo)機(jī)體出現(xiàn)免疫逃逸、T 細(xì)胞減少、T 淋巴細(xì)胞的亞群比例失衡，從而使機(jī)體最終出現(xiàn)免疫功能障礙[22-25]。本研究顯示，黃連溫膽湯治療后患者CD4+增加，CD4+/CD8+比值較治療前及對(duì)照組均有升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明黃連溫膽湯有提高惡性腫瘤患者免疫力的功效。

綜上所述，黃連溫膽湯加減治療輕中度痰熱擾心型廣泛焦慮癥患者有一定的療效，能提高HAMA評(píng)分，改善患者焦慮狀態(tài)，改善中醫(yī)證候評(píng)分，提高患者免疫力，但入組患者數(shù)量有限，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入研究。