鄭祖彪，董召營，儲新月，陳方媛，韓冰冰

（黃山學院 化學化工學院，安徽 黃山 245041）

1 引言

苯甲酸甲酯是一種重要的化工原料，除用于有機合成外，還可用于香料、涂料、塑料和黏合劑等，具有很高的應用價值[1,2]。因此，苯甲酸酯類化合物的制備也成為化學相關(guān)專業(yè)實踐教學的重要內(nèi)容[3]。然而，苯甲酸甲酯通常是在強腐蝕性的質(zhì)子酸（濃硫酸、濃磷酸和對甲苯磺酸等）[2-5]、金屬鹽（氯化鋅、三氯化鋁、氯化鐵等）[6-8]、固體超強酸[9-11]、分子篩[12]、交換樹脂[13-15]和離子液體[16,17]等催化劑作用下由苯甲酸與甲醇直接酯化制備而成。雖然工藝成熟簡便，但仍存在著部分催化劑價格昂貴且回收困難、嚴重腐蝕設(shè)備和三廢污染等問題。由于甲醇沸點低（64.7℃），且不與水共沸，很難通過共沸除水法使得化學平衡向正方向移動，極大限制了苯甲酸甲酯制備收率的改進。此外，苯甲酸甲酯也可通過芳香族羧酸鹽與含鹵素的化合物親核取代、芳香族羧酸衍生物的醇解、芳香族羧酸與重氮甲烷反應等間接酯化法來制備[18]，但這些方法仍存在原料來源困難，價格昂貴，反應過程不易控制，副產(chǎn)物多，產(chǎn)率低，不易分離純化等問題[19]。正因如此，開發(fā)簡單高效、無腐蝕和環(huán)境污染的制備苯甲酸甲酯的方法仍然是擺在化學工作者面前的重要課題。

1,3-二鹵-5,5-二甲基海因，簡稱二鹵海因，分別為二溴海因（DBDMH）和二氯海因(DCDMH)，是重要的含有N-X 鍵的鹵代酰胺類化合物，被廣泛應用于游泳池、飲用水消毒，漁業(yè)、水產(chǎn)、工業(yè)用水處理，食品、餐具消毒以及植物花卉和種子消毒殺菌，水果保鮮N-X 鍵的高度活潑性，極易釋放出鹵正離子（X+），具有鹵代、氧化和催化能力，是目前國際公認的新一代綠色環(huán)保廣譜消毒殺菌劑[20,21]。由于二鹵海因常用來代替毒性大的液溴和氯氣或較為昂貴的N-鹵代丁二酰亞胺（NXS），應用于有機合成和制藥行業(yè)[22]。

本文擬利用二鹵海因高效的催化劑，探討其催化苯甲酸與甲醇直接酯化制備苯甲酸甲酯的能力。使用二鹵海因作為催化劑，不僅原料價廉易得，在一定程度上也解決了其他酸性催化劑因性價比低而難以工業(yè)化、三廢帶來的環(huán)境難題和安全問題。

2 實驗部分

2.1 材料和儀器

苯甲酸、甲醇、DBDMH 和DCDMH（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）；

GC9720 氣相色譜儀（浙江福立分析儀器有限公司）；

核磁共振波譜儀（Eft-60，Anasazi Instruments,Inc）。

2.2 反應原理

2.3 二鹵海因催化制備苯甲酸甲酯的步驟

在50mL 三頸瓶中加入苯甲酸1.22g(10 mmol)，甲醇3.2g(100mmol)，DBDMH0.57g(2mmol)或DCDMH0.3g(1.5mmol)，搭回流裝置，60°C 條件下攪拌反應7h。冷至室溫，轉(zhuǎn)移至分液漏斗，并加入20mL 乙酸乙酯，分別用亞硫酸氫鈉水溶液洗至無色，再分別用5%碳酸鈉溶液和鹽水洗滌，分出油層，無水硫酸鈉干燥，減壓除溶劑，所得產(chǎn)品經(jīng)氣相色譜和1H NMR表征，數(shù)據(jù)如下：

苯甲酸甲酯(2a)，淺黃色液體，GC 檢測器：FID，柱溫：250°C，載氣(N2)：1.0mL/min，t=8.356min；1H NMR(60MHz，CDCl3)δ3.68(s，3H，OCH3)，7.17-7.27(t，2H，J=6Hz,ArH)，7.38-7.46(t，1H，J=4.8Hz，ArH)，7.83-7.92(d，2H，J=5.4Hz，ArH)。

對溴苯甲酸甲酯(2b)，白色粉末，GC 檢測器：FID，柱溫：250° C，載氣(N2)：1.0mL/min，t=10.297min；1H NMR(60MHz，CDCl3)δ3.75(s，3H，OCH3)，7.45-7.58(d,2H，J=7.8Hz，ArH)，7.81-7.89(d，2H，J=4.8Hz，ArH)。

對氯苯甲酸甲酯(2c)，淡黃色固體，GC 檢測器：FID，柱溫：250° C，載氣(N2)：1.0mL/min，t=9.593min；1H NMR(60MHz，CDCl3)δ3.82(s，3H，OCH3)，7.25-7.38(d，2H，J=7.8Hz，ArH)，7.82-7.96(d,2H，J=8.4Hz，ArH)。

鄰氯苯甲酸甲酯(2d)，黃色液體，GC 檢測器：FID，柱溫：250° C，載氣(N2)：1.0mL/min，t=9.675min；1H NMR(60MHz，CDCl3)δ3.76(s，3H，OCH3)7.22-7.30(t，1H，J=4.8Hz，ArH)，7.34-7.38(d，1H，J=2.4Hz，ArH)，7.41-7.58(t，1H，J=10.2Hz，ArH)，7.82-7.93(d，1H，J=6.6Hz,ArH)。

間氯苯甲酸甲酯(2e)，無色或淺黃色液體，GC檢測器：FID，柱溫：250°C，載氣(N2)：1.0mL/min，t=9.616min；1H NMR(60MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H，OCH3)，7.23-7.38(t,1H,J=9 Hz,ArH)，7.48-7.62(d，1H，J=8.4Hz，ArH)，7.74-7.85(d，1H，J=6.6Hz，ArH)，7.98(s,1H,ArH)。

對甲基苯甲酸甲酯(2f)，無色或淺黃色液體，GC檢測器：FID，柱溫：250°C，載氣(N2)：1.0mL/min,t=9.252min;1H NMR (60MHz,CDCl3)δ2.18(s,3H,CH3),3.69(s,3H,OCH3),6.94-7.08(d,2H,J=8.4 Hz,ArH),7.69-7.83(d,2H,J=8.4Hz,ArH)。

對甲氧基苯甲酸甲酯(2g)，橙黃色粉末，GC 檢測器：FID，柱溫：250°C，載氣(N2)：1.0mL/min,t=10.403min;1H NMR(60MHz,CDCl3)δ3.73(s,3H,Ph-OCH3),3.96(s,3H,OCH3),6.98-7.10(d,2H,J=7.2Hz,ArH),7.86-7.94(d,2H,J=4.8Hz,ArH)。

對硝基苯甲酸甲酯(2h)，白色粉末，GC 檢測器：FID，柱溫：250° C，載氣(N2)：1.0mL/min,t=10.044min;1H NMR (60MHz,CDCl3)δ3.88(s,3H,OCH3),8.15-8.23(d,2H,J=4.8Hz,ArH),8.32-8.45(d,2H,J=7.8Hz,ArH)。

噻吩-2-羧酸甲酯(2i),淡黃色液體，GC檢測器：FID，柱溫：250°C，載氣(N2)：1.0mL/min，t=8.469min；1H NMR (60MHz,CDCl3)：δ3.85(s，3H，OCH3)，6.91-6.95(t，1H)，7.40(d，1H)，7.58-7.66(d，1H)。

3 實驗結(jié)果與討論

3.1 DBDMH的用量對甲酯反應的影響

實驗中，首先探討以DBDMH 為催化劑，催化苯甲酸(10mmol) 與過量的甲醇8g(250mmol,25equiv）直接酯化制備苯甲酸甲酯，實驗結(jié)果見表1。

表1 DBDMH用量對反應影響

表1 的結(jié)果表明，DBDMH 的用量對苯甲酸甲酯的收率有很大的影響。用20mol%DBDMH 作為催化劑，對粗產(chǎn)品進行氣相色譜檢測，沒有檢測到苯甲酸的存在，產(chǎn)品苯甲酸GC 轉(zhuǎn)化率達到100%；較少或較大量的DBDMH 均不利于酯化反應的進行；當不加入DBDMH 時，氣相色譜僅檢測到苯甲酸的峰。

3.2 甲醇用量及反應溫度對甲酯化反應的影響

酸催化的酯化反應是一個典型的可逆反應。實際操作中，往往通過增加廉價原料的濃度和帶出酯化生成的水，使酯化平衡向有利于生成酯的方向移動。然而，在甲酯化反應中，甲醇的沸點（64.7℃）遠低于水，很難通過帶水的方式使化學平衡正向移動。因此，探索原料甲醇的合適用量尤為重要，甲醇用量對反應的影響如表2。

表2 甲醇用量對反應的影響

表2 的結(jié)果表明，甲醇的用量和反應溫度對該甲酯化反應的平衡的建立有很大的影響。在甲醇的用量為5equiv.時，苯甲酸轉(zhuǎn)化率就達到了97%；然而，此時甲醇用量過少，反應過程及后處理難度大，因此，最終選擇的甲醇用量為3.2(10equiv.)。反應溫度對酯化反應平衡建立影響很大，降低反應溫度，苯甲酸轉(zhuǎn)化率明顯下降；DBDMH可以催化苯甲酸甲酯化反應在室溫條件進行，通過進一步延長反應時間，最終在48時，達到了99%的轉(zhuǎn)化率。

3.3 DCDMH催化甲酯化反應條件的探索

DCDMH 是DBDMH 同系列化合物，同屬于NX代試劑。因此，在此將進一步探討DCDMH 催化苯甲酸與甲醇的甲酯化反應，結(jié)果如表3所示。

表3 的結(jié)果表明，DCDMH、甲醇的量、反應溫度和時間等因素對苯甲酸與甲醇的酯化反應影響很大。最終確定較優(yōu)的反應條件為：1.22g(10 mmol)的苯甲酸，0.3g(1.5mmol,15mol%)的DCDMH的用量為、6.4g(20mmol,20equiv)的甲醇、60℃反應7h。在此條件下，苯甲酸的轉(zhuǎn)化率可達到98.6%。

表3 溫度對反應的影響

3.4 底物拓展

為了進一步探討二鹵海因催化苯甲酸甲酯化反應的應用范圍，本文分別以鹵素原子、給電子基（-CH3和-OCH3）、吸電子基（-NO2）以及雜環(huán)等取代苯甲酸為底物，在優(yōu)化條件下初步探討苯環(huán)上的取代基對甲酯化反應的影響，結(jié)果如表4所示。

表4 二鹵海因催化苯甲酸衍生物甲酯化反應

表4的結(jié)果表明，在優(yōu)化條件下，二鹵海因能夠高效地催化苯甲酸類化合物與甲醇進行酯化反應生成苯甲酸甲酯類化合物；其中，以二溴海因為催化劑時，產(chǎn)品的分離收率均能在95%以上，即使是位阻較大的鄰氯苯甲酸，產(chǎn)品的收率依然達到99%；當苯環(huán)上有強給電子基-OCH3時，產(chǎn)品收率為78%，這主要是苯環(huán)電子云密度的增加，導致了苯環(huán)上的鹵取代反應增加，降低了產(chǎn)品的收率；相同條件下，對硝基苯甲酸不能有效溶解優(yōu)化量甲醇中，當甲醇的用量增至15mL 時，對硝基苯甲酸全部溶解并轉(zhuǎn)化為對硝基苯甲酸甲酯，收率達到了100%。二氯海因催化甲酯化反應，對苯環(huán)上取代基的種類和位置具有一定的選擇性，間位和對位取代苯甲酸明顯較優(yōu)。

在本反應中，二溴海因在甲醇體系中釋放溴正離子，故反應機理可能與酯化反應中酸催化的反應機理相似[14，15]，如圖1所示。

圖1

4 結(jié)論

以苯甲酸與甲醇直接酯化合成苯甲酸甲酯類化合物的原理和方法最為簡單，但受限于甲醇的低沸點以及與水不共沸的特點，很難獲得滿意的收率。本文選擇二鹵海因作為催化劑，直接催化苯甲酸與甲醇反應合成了苯甲酸甲酯，獲得了較優(yōu)的反應條件：15～20mol%的二鹵海因，苯甲酸與甲醇的配比為1∶10～1∶20，反應溫度60°C，反應時間7 小時。在此條件下，苯甲酸甲酯收率達到了99%。同時底物拓展表明：大部分苯甲酸甲酯類化合物收率均能達到95%以上。本方法有效地克服了直接甲酯化收率不高的缺點，且催化劑價格低廉、無毒無害，具有良好的應用前景。