盧振權(quán)，羅兵鋒，袁 淵，梁 偉，張 咪，易 翔，邢亞平，朱逸飛，梁 拓，羅光彥

(1.香港大學(xué)深圳醫(yī)院泌尿外科，廣東深圳 518053；2.香港大學(xué)深圳醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東深圳 518053)

原發(fā)性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生(primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia，PBMAH) 是導(dǎo)致非依賴性庫(kù)欣綜合征(cushing’s syndrome,CS)的一種罕見(jiàn)的病因，可能和異位受體或遺傳相關(guān)。盡管PBMAH發(fā)病率較低，僅占CS發(fā)病原因的不到2%[1-2]，但是隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，PBMAH的檢出率呈上升趨勢(shì)。KIRSCHNER等[3]于1964年首次報(bào)道此病，通常表現(xiàn)為發(fā)生在腎上腺大小不等的結(jié)節(jié)狀增生，其臨床表現(xiàn)為CS的典型癥狀，如滿月臉、水牛背、皮膚紫紋、痤瘡等[4]。PBMAH在影像學(xué)[計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)/核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)]上表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺?gòu)浡缘脑錾蠼Y(jié)節(jié)。在病理上，腎上腺皮質(zhì)中異常膜受體的表達(dá)起重要作用[5]。鏡下可見(jiàn)致密細(xì)胞和透明細(xì)胞，PBMAH多為良性疾病，目前尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道有惡變。對(duì)于PBMAH的患者而言，控制皮質(zhì)醇過(guò)多分泌的有效外科治療方式有雙側(cè)腎上腺切除術(shù)、一側(cè)腎上腺全切和對(duì)側(cè)次全切除(先單側(cè)腎上腺切除術(shù)，后期根據(jù)病情需求再?zèng)Q定對(duì)側(cè)腎上腺的處理)。雙側(cè)腎上腺切除術(shù)不可避免地導(dǎo)致終生的激素替代治療，可引起腎上腺危象[6-9]。而腹腔鏡單側(cè)腎上腺切除術(shù)對(duì)患者臨床癥狀的改善和生活質(zhì)量的提高具有優(yōu)勢(shì)，成為推薦的一線治療方案[6-9]。本研究旨在探討PBMAH患者腹腔鏡單側(cè)腎上腺切除術(shù)的治療方式并評(píng)估其臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析香港大學(xué)深圳醫(yī)院2015年1月至2020年12月收治的8例PBMAH患者的臨床資料，其中男性5例，女性3例。平均年齡50(34～61)歲。4例定性診斷為促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)非依賴性CS，4例定性診斷為ACTH非依賴性亞臨床庫(kù)欣綜合征(subclinical cushing’s syndrome，SCS)。臨床表現(xiàn)為高血壓的有6例、典型CS臨床表現(xiàn)者2例(滿月臉及向心性肥胖)、糖尿病5例、低鉀血癥3例及腦血管意外后遺癥1例。術(shù)前平均體重指數(shù)(body mass index，BMI)為28.3±2.81。1例患者6年前曾因PBMAH于外院行左側(cè)腎上腺切除術(shù)，5個(gè)月前因血壓升高伴頭暈再次入院。

所有患者均完善內(nèi)分泌檢查和生化檢查，內(nèi)分泌檢查包括血皮質(zhì)醇(plasma cortisol levels,CRO)，血ACTH、24 h尿皮質(zhì)醇(urine free cortisol,UFC)水平，及大劑量、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(high-dose dexamethasone suppression test,HDDST、low-dose dexamethasone suppression test,LDDST)，詳見(jiàn)表1。8例患者的血漿皮質(zhì)醇濃度均失去晝夜節(jié)律變化，其中24 h UFC升高有4例[正常值58～403 μg·(dL·24 h)-1]。ACTH水平低下8例(正常值7.2～63.3 pg/mL)，LDDST均不被抑制。24 h尿兒茶酚胺(catecholamine,CA)、24 h尿香草扁桃酸、臥位及立位高血壓4項(xiàng)等檢查均正常。8例患者均完成腎上腺CT平掃及增強(qiáng)檢查，結(jié)合定位及定性診斷，8例均確診為PBMAH。

表1 8例PBMAH患者的臨床資料

1.2 治療方法所有患者術(shù)前均分別行多學(xué)科討論，制定手術(shù)方案、圍手術(shù)期及術(shù)后的激素補(bǔ)充及術(shù)后復(fù)診方案。關(guān)于圍手術(shù)期及術(shù)后的激素替代治療，目前尚無(wú)統(tǒng)一方案，但是應(yīng)該遵循下列基本原則：①手術(shù)中、手術(shù)當(dāng)日靜脈給予氫化可的松；②術(shù)后禁食期間可選擇靜脈給予氫化可的松，進(jìn)食后給予口服潑尼松；③皮質(zhì)激素劑量應(yīng)當(dāng)逐漸減量至停藥。

經(jīng)多學(xué)科討論后制定的激素替代方案為：①手術(shù)當(dāng)日給予氫化可的松50 mg，靜脈滴注，6 h/次(術(shù)前2 h給予氫化可的松100～200 mg靜脈滴注)。②術(shù)后第1天給予氫化可的松50 mg，靜脈滴注，8 h/次，給藥1～2 d。若病情平穩(wěn)，給予氫化可的松50 mg，靜脈滴注，12 h/次，給藥1～2 d。術(shù)后第2天監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)水平、血漿ACTH及CRO水平。③后續(xù)改氫化可的松片40 mg上午口服，20 mg下午口服，每2 d減量1/2，逐漸減量至停藥。

1.3 隨訪方法患者術(shù)后前2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，以后每6個(gè)月隨訪1次。隨訪的內(nèi)容包括臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、肝功能、腎功能、血鉀、腎上腺相關(guān)激素水平與功能試驗(yàn)(ACTH、CRO、24 h UFC、LDDST、HDDST)、垂體及腎上腺M(fèi)RI/CT等。注意是否有CS臨床癥狀的復(fù)發(fā)。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床及病理學(xué)表現(xiàn)8例患者接受了后腹腔鏡途徑的腹腔鏡單側(cè)腎上腺切除術(shù)，均獲得成功，無(wú)手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生。7例為首次行單側(cè)腎上腺切除術(shù)，另外1例6年前在外院診斷為PBMAH并行左側(cè)腎上腺切除術(shù)，此次行右側(cè)腎上腺切除術(shù)，術(shù)后需終身激素替代治療。所有患者術(shù)后標(biāo)本均可見(jiàn)腎上腺皮質(zhì)多發(fā)結(jié)節(jié)狀增生，增生的結(jié)節(jié)多為金黃色。鏡下可見(jiàn)透明細(xì)胞和致密細(xì)胞等，未見(jiàn)核分裂象。病理結(jié)果提示5例為腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)狀增生，3例為腎上腺皮質(zhì)腺瘤。

2.2 影像學(xué)結(jié)果腎上腺CT平掃顯示增生結(jié)節(jié)為低密度，其CT增強(qiáng)掃描發(fā)現(xiàn)增生結(jié)節(jié)有不同程度的強(qiáng)化(圖1)。在我們的研究中，CT結(jié)果顯示7例為雙側(cè)腎上腺多發(fā)結(jié)節(jié)樣增生，1例提示右側(cè)腎上腺?gòu)浡栽龃蟀槎喟l(fā)結(jié)節(jié)(6年前已切除左側(cè)腎上腺)，腎上腺結(jié)節(jié)直徑為2.2～9.5 cm，平均直徑(5.02±2.58)cm，平掃CT值7～32 Hu，增強(qiáng)后CT值52～72 Hu。腎上腺M(fèi)RI表現(xiàn)為腎上腺不規(guī)則腫塊，其信號(hào)強(qiáng)度在T1加權(quán)上類(lèi)似肝臟，在T2加權(quán)上略高于肝臟。增強(qiáng)T1加權(quán)并脂肪抑制像示腎上腺腫塊呈中等程度強(qiáng)化。

A:CT平掃顯示雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)狀增生，增生結(jié)節(jié)呈低密度；B:CT增強(qiáng)掃描顯示腎皮質(zhì)期，雙側(cè)腎上腺增生結(jié)節(jié)邊緣不均勻強(qiáng)化；C：CT增強(qiáng)掃描顯示腎髓質(zhì)期，雙側(cè)腎上腺增生結(jié)節(jié)呈中等程度均勻強(qiáng)化；D:患者術(shù)后2年復(fù)查，CT平掃示右側(cè)腎上腺切除術(shù)后改變，左側(cè)腎上腺增生結(jié)節(jié)未見(jiàn)明顯增大。圖1 原發(fā)性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)增生患者的腎上腺CT掃描圖(病例7)

2.3 患者預(yù)后所有患者平均隨訪30.5(19～48)個(gè)月，術(shù)前2例具有典型CS臨床表現(xiàn)和體征的患者，皮質(zhì)醇增多癥癥狀緩解。8例患者術(shù)后的血壓、BMI、24 h UFC水平等較術(shù)前有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；患者術(shù)后ACTH水平較術(shù)前平均升高3.47 pg/mL(P=0.35)；術(shù)后血鉀均達(dá)到了正常范圍，詳見(jiàn)表2。5例糖尿病患者有3例血糖控制平穩(wěn)，藥量減輕。1例腦血管意外后遺癥患者目前在康復(fù)科定期治療，生活質(zhì)量有明顯改善。8例患者術(shù)后每3～6個(gè)月行CT復(fù)查，7例對(duì)側(cè)腎上腺在隨訪期內(nèi)無(wú)顯著變化。上述患者隨訪中狀態(tài)良好，暫未見(jiàn)病情復(fù)發(fā)者。

表2 8例PBMAH患者行單側(cè)腎上腺切除術(shù)前及術(shù)后的臨床隨訪數(shù)據(jù)比較

3 討 論

PBMAH是CS的罕見(jiàn)類(lèi)型，其病因不明[3]，除和遺傳相關(guān)外，精氨酸加壓素受體的異位表達(dá)、抑胃肽、CA及抗利尿激素等受體在腎上腺異常表達(dá)或者過(guò)度表達(dá)，和PBMAH的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[10-12]。LOUISET等[13]研究表明30例PBMAH患者的腎上腺樣本進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)測(cè)定(polymerase chain reaction,PCR)和免疫組化分析，認(rèn)為PBMAH的皮質(zhì)醇異常分泌似乎受ACTH的調(diào)節(jié)，ACTH是由增生性腎上腺組織中類(lèi)固醇生成細(xì)胞亞群產(chǎn)生的。因此，與PBMAH相關(guān)的皮質(zhì)醇過(guò)多分泌似乎是ACTH依賴性的。PBMAH和基因突變也密切相關(guān)。ASSIé等[14]研究發(fā)現(xiàn)55%的PBMAH患者存在ARMC5基因突變。該基因的突變降低了ACTH受體表達(dá)，導(dǎo)致腎上腺細(xì)胞類(lèi)固醇生成不足，致使腎上腺皮質(zhì)彌漫結(jié)節(jié)狀增生進(jìn)而形成了CS。YOSHIDA等[15]研究發(fā)現(xiàn)PBMAH患者存在MEN1基因突變，并提示MEN1基因突變可能與PBMAH的發(fā)生有關(guān)。

PBMAH的確診依賴于內(nèi)分泌檢查和CT或MRI掃描。內(nèi)分泌檢查需排除原發(fā)性醛固酮增多癥及嗜鉻細(xì)胞瘤等。腎上腺CT掃描屬于PBMAH的定位診斷方式，成為影像學(xué)檢查的首選。多層螺旋CT的空間分辨率高，能多平面重建，能夠清晰地顯示腎上腺增生結(jié)節(jié)和周?chē)芗芭K器的解剖關(guān)系，為手術(shù)醫(yī)生提供較高的參考價(jià)值[16]。典型的CT表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺多發(fā)結(jié)節(jié)樣增生，結(jié)節(jié)互相融合。

大多數(shù)PBMAH患者的CS癥狀和體征并不典型，本組報(bào)道僅有2例具備典型CS的癥狀和體征，如滿月臉、向心性肥胖、水牛背、皮膚紫紋、高血壓等。PBMAH患者也可能因高血壓、糖尿病等非特異性表現(xiàn)而就診，該研究中因血壓升高而就診的有5例，占62.5%(5/8)。PBMAH需要和原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)異常增生(primary pigmented nodular adrenocortical disease,PPNAD)鑒別[17-19]，后者也是一種雙側(cè)腎上腺增生性疾病，為CS的一種罕見(jiàn)類(lèi)型，此病發(fā)病年齡早，臨床癥狀輕，同樣為不依賴ACTH的雙側(cè)腎上腺增生性病變，但是PPNAD的雙側(cè)腎上腺多呈小結(jié)節(jié)樣改變，結(jié)節(jié)直徑通常<4 cm，脂褐色或者黑色素沉著結(jié)節(jié)為該病特征，與Carney綜合征(一種常染色體顯性遺傳病)相關(guān)聯(lián)。

PBMAH伴明顯CS癥狀的患者，推薦雙側(cè)腎上腺切除術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[20-22]，但術(shù)后需要終身激素替代治療，術(shù)后患者易于發(fā)生腎上腺危象和Nelson綜合征。故對(duì)于輕度或亞臨床CS的患者則不建議上述方案。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，單側(cè)腎上腺切除術(shù)成為治療PBMAH安全、有效的治療方式，且推薦腹腔鏡手術(shù)方案。當(dāng)雙側(cè)腎上腺都有結(jié)節(jié)時(shí)，建議選擇先切除結(jié)節(jié)較大側(cè)的腎上腺，盡可能使得患者的高皮質(zhì)醇狀態(tài)得到最大程度緩解。若術(shù)后復(fù)查過(guò)程中，患者有復(fù)發(fā)，則考慮行對(duì)側(cè)腎上腺全切除或者部分切除術(shù)。從國(guó)內(nèi)研究來(lái)看，冒永鑫等[23]分析了46例PBMAH患者的臨床資料，平均隨訪了26.93個(gè)月，29例未復(fù)發(fā)，其中13例復(fù)發(fā)的患者，行對(duì)側(cè)腎上腺全切術(shù)或者次全切除術(shù)。張學(xué)斌等[1]報(bào)道了82例行單側(cè)腎上腺全切術(shù)治療PBMAH的患者，其中77例行腹膜后腹腔鏡手術(shù)，5例行開(kāi)放手術(shù)，隨訪時(shí)間3～156個(gè)月，63例(82.9%)患者術(shù)后1～60個(gè)月(平均14.6個(gè)月)癥狀復(fù)發(fā)伴24 h UFC升高，其中29例(46.0%)接受對(duì)側(cè)腎上腺全切或次全切除術(shù)。2例因心血管意外和肺部感染死亡。從國(guó)外的研究報(bào)道來(lái)看，雖多為小型回顧性研究[24-27]，但所報(bào)道患者的臨床癥狀和生化指標(biāo)都得到明顯改善，同時(shí)單側(cè)腎上腺切除術(shù)后對(duì)肥胖、高血壓及糖尿病等皮質(zhì)醇相關(guān)合并癥的臨床癥狀也有改善。SHEIKH-AHMAD等[28]報(bào)道了71例此病的臨床數(shù)據(jù)(62例來(lái)自文獻(xiàn)報(bào)道，7例來(lái)自于作者中心)，均接受了單側(cè)腎上腺切除術(shù)，經(jīng)過(guò)(65.6±52.1)個(gè)月的隨訪，其中67例(94.4%)的CS癥狀得到明顯緩解，4例CS癥狀持續(xù)存在。術(shù)后有13例(19.4%)復(fù)發(fā)，出現(xiàn)腎上腺功能減退21例(31.3%)。DEBILLON等[29]報(bào)道了15例患者接受較大側(cè)腎上腺切除術(shù)，平均隨訪60個(gè)月，2例患者復(fù)發(fā)，其中1例接受了米托坦治療，另外1例患者接受對(duì)側(cè)腎上腺切除術(shù)。本研究回顧性分析了8例PBMAH患者，患者接受了后腹腔鏡途徑的單側(cè)腎上腺切除術(shù)，平均隨訪30.5個(gè)月，患者復(fù)查的24 h UFC、CRO及血鉀水平均在正常范圍。術(shù)后的BMI及血壓亦有明顯改善，術(shù)后ACTH都較術(shù)前平均升高3.47 pg/mL。目前隨訪過(guò)程中，無(wú)1例復(fù)發(fā)。其中有1例患者為第二次手術(shù)行單側(cè)腎上腺切除術(shù)(右側(cè))，6年前因外院診斷PBMAH行左側(cè)腎上腺切除術(shù)，但患者術(shù)后1年復(fù)發(fā)，伴高血壓(很高危)、右側(cè)腦梗塞等，高血壓4種降壓藥物控制欠佳，常伴有頭暈、頭疼等不適，患者在腦梗塞半年穩(wěn)定后再次來(lái)我院接受了腹腔鏡對(duì)側(cè)腎上腺切除術(shù)(后腹腔途徑)，術(shù)后予以長(zhǎng)期的激素替代治療?；颊唠S訪至今，目前服用1種降壓藥物，血壓波動(dòng)在120～130/75～90 mmHg，患者術(shù)后頭暈、頭疼等癥狀基本消失。當(dāng)然，本研究不足之處在于樣本量太少，隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，手術(shù)治療的遠(yuǎn)期效果需要更大樣本的前瞻性研究和更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來(lái)證實(shí)。

綜上所述，PBMAH為CS的少見(jiàn)類(lèi)型，臨床表現(xiàn)多不典型，以CS常見(jiàn)。術(shù)前的內(nèi)分泌檢查和CT或者M(jìn)RI掃描，對(duì)確診PBMAH必不可少。雙側(cè)腎上腺切除術(shù)是PBMAH的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其缺點(diǎn)是術(shù)后需要終身激素替代治療，且易于發(fā)生腎上腺危象。相關(guān)的研究表明，腹腔鏡單側(cè)腎上腺切除術(shù)成為治療PBMAH安全、有效的方式，多數(shù)患者的CS臨床癥狀得到緩解，但是其缺點(diǎn)是一旦對(duì)側(cè)復(fù)發(fā)，需要再次手術(shù)切除對(duì)側(cè)。