甄洪濤，杜 鵬，易 強(qiáng)，唐曉龍，王同慶，魏俊峰，王繼征，張 超，王朝亮

(1.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院泌尿外科一病區(qū)，河南鄭州 450007；2.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院泌尿外科，北京 100142;3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南鄭州 450000)

膀胱癌是最為常見的一種泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來，膀胱癌的發(fā)病率及死亡率呈逐漸上升趨勢(shì)，數(shù)據(jù)顯示膀胱癌患者男女比例約為3∶1[1-2]。膀胱癌分為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌與非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌兩種，其中非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者約占膀胱癌患者75%[3]。術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展是膀胱癌患者重要的臨床終點(diǎn)，如何改善膀胱癌患者預(yù)后成為臨床重點(diǎn)關(guān)注問題[4]。尋找預(yù)測(cè)評(píng)估膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后生存率的指標(biāo)以指導(dǎo)臨床治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。近年來大量研究顯示[5]，腫瘤相關(guān)炎癥可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展，部分炎癥標(biāo)志物，如血小板、中性粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白等對(duì)腫瘤預(yù)后有重要積極意義。白蛋白與球蛋白作為血清蛋白的主要成分，參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生及發(fā)展。既往有研究表明白蛋白及球蛋白比值(albumin/globulin ratio，AGR)變化對(duì)結(jié)腸癌、胃癌及非轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌等多種癌癥患者的預(yù)后判斷有積極意義[6-7]，故本研究探討分析AGR對(duì)膀胱癌患者術(shù)后生存情況的預(yù)測(cè)作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院2010年3月至2013年5月收治的120例膀胱癌患者臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為首次確診，并自愿接受手術(shù)治療；②術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為膀胱癌；③入院前未接受過放療、化療等任何抗腫瘤治療；④術(shù)前未曾使用免疫抑制劑；⑤自愿入組并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有血液性疾病者；②合并有其他慢性炎癥疾病或惡性腫瘤者；③有手術(shù)禁忌證及認(rèn)知功能障礙者；④臨床病例資料不完整者。所有患者中男78例，女42例;年齡38～65歲，平均年齡(54.35±6.48)歲；病灶單發(fā)86例，多發(fā)34例；腫瘤直徑≥3 cm 57例，腫瘤直徑<3 cm 63例；腫瘤分級(jí)：高級(jí)別59例，低級(jí)別61例；腫瘤分期：T1-T2期81例，T3-T4期39例。本研究在實(shí)施前已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法收集患者血生化檢查資料，獲取患者術(shù)前1周內(nèi)的血清白蛋白與血清球蛋白水平，計(jì)算血清AGR，AGR=血清白蛋白/(血清總蛋白-血清白蛋白)。審閱患者一般臨床病理資料，由病例首頁獲得患者性別、年齡等資料；由術(shù)前及術(shù)中膀胱鏡檢查獲取患者腫瘤數(shù)量、直徑；由術(shù)后病理診斷獲取患者腫瘤分級(jí)與分期，患者腫瘤分級(jí)與分期參考世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)2004分級(jí)法及美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)TNM分期法(第7版)進(jìn)行評(píng)估[8-9]。

1.3 術(shù)后隨訪通過術(shù)后門診復(fù)查或電話隨訪收集患者查體、血尿常規(guī)、血生化檢查、影像學(xué)檢查、膀胱鏡檢查、生存情況及死亡時(shí)間等資料。術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查或隨訪1次，術(shù)后第3年開始每半年復(fù)查或隨訪1次。隨訪時(shí)間截止至2018年6月，隨訪期間獲取死亡者全部數(shù)據(jù)，術(shù)后死亡、術(shù)后死于非原發(fā)病者作為刪失數(shù)據(jù)；失去隨訪者，統(tǒng)計(jì)末次隨訪時(shí)間作為刪失數(shù)據(jù)?？偵鏁r(shí)間即手術(shù)當(dāng)天開始至終點(diǎn)事件發(fā)生當(dāng)天(患者腫瘤相關(guān)死亡時(shí)間或末次有效隨訪時(shí)間)。

2 結(jié) 果

2.1 AGR最佳截?cái)嘀惦S訪8～60個(gè)月，平均隨訪時(shí)間(20.47±4.25)個(gè)月，有48例(40.00%)患者發(fā)生至少一次腫瘤復(fù)發(fā)，20例(16.67%)患者死亡。根據(jù)ROC曲線圖(圖1)可得曲線下面積(areaunder the curve，AUC)為0.724、最佳截?cái)嘀禐?.58，根據(jù)最佳截?cái)嘀祵⑺谢颊咧蠥GR≥1.58的患者劃為高AGR組，共65例，占比為54.17%；AGR<1.58的患者劃為低AGR組，共55例，占比為45.83%。

圖1 AGR對(duì)患者預(yù)后價(jià)值評(píng)估的ROC曲線圖

2.2 高AGR組與低AGR組患者臨床病理特征比較兩組間性別、吸煙、飲酒、體質(zhì)量、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)量、腫瘤分級(jí)、腫瘤分期等相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。低AGR組患者年齡≥60歲占比高于高AGR組(P<0.05，表1)。

表1 高AGR組與低AGR組患者臨床病理特征比較 [例(%)]

2.3 影響膀胱癌患者術(shù)后生存情況的單因素分析單因素分析顯示，性別、吸煙、飲酒、體質(zhì)量與膀胱癌患者生存時(shí)間無關(guān)(P>0.05)，與年齡<60歲者相比，年齡≥60歲者生存時(shí)間更短，與腫瘤直徑<3 cm者相比，腫瘤直徑≥3 cm者生存時(shí)間更短，與腫瘤數(shù)量為單發(fā)者相比，多發(fā)者生存時(shí)間更短，與腫瘤分級(jí)為低級(jí)別者相比，高級(jí)別者生存時(shí)間更短，與腫瘤分期為T1-T2者相比，T3-T4者生存時(shí)間更短，與AGR值≥1.58者相比，AGR值<1.58者生存時(shí)間更短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。高AGR組患者生存曲線與低AGR組患者生存曲線比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖2)。

圖2 高AGR組與低AGR組患者的生存曲線

表2 影響膀胱癌患者術(shù)后生存情況的單因素分析

2.4 影響膀胱癌患者術(shù)后生存情況的Cox多因素分析對(duì)年齡、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)量、腫瘤分級(jí)、腫瘤分期及AGR值以前進(jìn)法(Forrward：LR)進(jìn)行Cox回歸多因素模型分析，結(jié)果顯示，腫瘤直徑、腫瘤分級(jí)、腫瘤分期及AGR值是影響膀胱癌患者術(shù)后生存情況的危險(xiǎn)因素(P<0.05，表3)。

表3 影響膀胱癌患者術(shù)后生存情況的Cox多因素分析

3 討 論

膀胱癌是常見的一種泌尿系惡性腫瘤，多發(fā)于中老年男性人群，其發(fā)病原因尚未完全明確，部分學(xué)者認(rèn)為可能與色氨酸和煙酸代謝異常、遺傳基因及化學(xué)致癌物有關(guān)[10-11]。目前對(duì)于膀胱癌患者多采取手術(shù)及膀胱灌注治療，雖有一定治療效果，但其術(shù)后極易復(fù)發(fā)，甚至進(jìn)一步惡化。因此，可預(yù)測(cè)膀胱癌患者預(yù)后參考指標(biāo)對(duì)指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。對(duì)于癌癥的發(fā)生發(fā)展難以用單一影響因素進(jìn)行解釋，可能是多種因素互相影響共同作用造成的?，F(xiàn)今癌癥患者術(shù)前評(píng)估主要依據(jù)臨床分期，不同病理學(xué)分期的膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)及進(jìn)展的危險(xiǎn)性不同，T1期膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)及進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)性高于Ta期患者，但其僅納入腫瘤生物學(xué)特性，卻忽視患者自身炎癥反應(yīng)微環(huán)境[12-13]。

既往研究揭示慢性炎癥與癌癥之間的潛在關(guān)系，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中的炎性介質(zhì)，如白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、清道夫受體1及過敏毒素等可以改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、惡變及轉(zhuǎn)移，從而促使癌癥發(fā)生[14]。另有研究表明慢性炎癥與多種癌癥患者生存時(shí)間密切相關(guān)[15]。研究顯示包括C反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體C3等在內(nèi)的球蛋白在急性時(shí)相蛋白表達(dá)可上調(diào)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加速炎癥進(jìn)程，還可抑制免疫細(xì)胞活性，加速腫瘤生長(zhǎng)[16]。白蛋白一方面與癌癥患者營(yíng)養(yǎng)狀況有關(guān)，患者出現(xiàn)低蛋白血癥時(shí)意味著其營(yíng)養(yǎng)不良，機(jī)體免疫力降低，防御能力減弱；另一方面腫瘤組織釋放的白細(xì)胞介素-4及白細(xì)胞介素-6等促炎因子可影響肝細(xì)胞合成白蛋白，導(dǎo)致白蛋白水平降低，促進(jìn)腫瘤擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移。由此可見，AGR水平與腫瘤發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。

LIANG等[17]研究中以AGR=1.35為臨界值，將患者分為低AGR組與高AGR組，Kaplan-Meier生存率分析顯示低AGR與高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的低總生存率相關(guān)。ZHANG等[18]在研究中采用多變量Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)胃癌患者中低AGR組總生存率及無進(jìn)展生存率均較低，AGR可作為胃癌患者生存情況的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究單因素分析結(jié)果顯示，年齡≥60歲者生存時(shí)間短于年齡<60歲者，腫瘤直徑≥3 cm者生存時(shí)間短于腫瘤直徑<3 cm者，腫瘤數(shù)量為多發(fā)者生存時(shí)間短于單發(fā)者，腫瘤分級(jí)為高級(jí)別者生存時(shí)間短于低級(jí)別者，腫瘤分期為T3-T4者生存時(shí)間短于T1-T2者，AGR值<1.58者生存時(shí)間短于AGR值≥1.58者；生存曲線分析結(jié)果顯示，高AGR組患者生存率高于低AGR組患者生存率，提示AGR值與膀胱癌患者的術(shù)后生存情況相關(guān)。原因可能在于，對(duì)于膀胱癌患者AGR值越低，其腫瘤直徑越大，患者無復(fù)發(fā)生存期越低。白蛋白作為一種炎性因子的主要成分，可預(yù)測(cè)癌癥患者的生存時(shí)間。球蛋白作為血清蛋白主要成分的一種，在慢性炎癥中具有重要意義，高水平的球蛋白可作為激活炎癥標(biāo)志物[19]。AGR不受肝功能不全、壓力及體液變化等因素影響，可識(shí)別出白蛋白水平正常但可能預(yù)后不良患者，比單獨(dú)白蛋白或球蛋白更為準(zhǔn)確的判斷患者預(yù)后，可作為臨床評(píng)估膀胱癌患者預(yù)后的重要標(biāo)志物[20]。此外，Cox回歸多因素模型分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑、腫瘤分級(jí)、腫瘤分期及AGR值是影響膀胱癌患者術(shù)后生存情況的危險(xiǎn)因素，再次表明AGR值與膀胱癌患者預(yù)后密切相關(guān)。

綜上所述，AGR可作為預(yù)測(cè)膀胱癌患者術(shù)后生存情況的指標(biāo)，對(duì)膀胱癌患者具有較好的預(yù)測(cè)預(yù)后價(jià)值。低AGR組較高AGR組術(shù)后生存率更低。此外，AGR檢測(cè)方便且價(jià)格低廉，可協(xié)助臨床醫(yī)生評(píng)估高危患者及時(shí)進(jìn)行個(gè)體化治療。但本研究尚有不足之處，研究樣本量較小，只作單中心研究，下一步需進(jìn)行多中心、大量樣本研究以證實(shí)AGR對(duì)膀胱癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。