何道金，劉 林，張興霞，張 帥

原發(fā)性甲狀腺鱗癌（PSCCT）在臨床較為少見，不同文獻(xiàn)報(bào)告的發(fā)病率不同，約占甲狀腺惡性腫瘤的0.32%～3.60%，若行甲狀腺?gòu)V泛切片鏡檢，其所占比例可能更高，尸檢結(jié)果其發(fā)病率可占甲狀腺癌的28.4%［1］。傳統(tǒng)治療方法效果差，隨著現(xiàn)代免疫治療及化療的新技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)對(duì)PSCCT病例的治療進(jìn)行總結(jié)分析，探求新技術(shù)是否可提高臨床治療水平。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 回顧性選擇2006年1月～2020年12月解放軍總醫(yī)院收治的病理檢查確診為PSCCT的患者14例，其中男6例，女8例，年齡34～84歲，平均56.9歲。14例中有5例為外院確診為甲狀腺癌，確診區(qū)間7～30 d，2例為發(fā)現(xiàn)頸前無(wú)痛性腫塊門診就診，2例為發(fā)現(xiàn)頸前包塊伴呼吸困難就診，3例因查體發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)來(lái)院行進(jìn)一步檢查治療，2例因聲音嘶啞伴頸前包塊就診。術(shù)后病理均被確認(rèn)為原發(fā)性甲狀腺鱗癌。

1.2 方法 14例患者中有13例在入院或術(shù)前均做了彩色多普勒超聲檢查，檢查的內(nèi)容包括甲狀腺雙側(cè)葉及峽部，雙側(cè)II、III、IV、V、VI區(qū)頸部淋巴結(jié)，觀察并記錄結(jié)節(jié)（腫塊）部位、數(shù)目、大小、包膜、血流分布情況及腫塊內(nèi)部有無(wú)鈣化等特點(diǎn)。觀察到雙側(cè)甲狀腺占位1例，單側(cè)甲狀腺占位7例，1例甲狀腺癌術(shù)后有術(shù)后腺體殘余。觀察到有臨床意義淋巴結(jié)患者8例，其中2雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大2例，最小為0.6×0.4 cm，最大淋巴結(jié)直徑2×1.6 cm。2例鎖骨上窩探及異常淋巴結(jié)。1例術(shù)前報(bào)為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，術(shù)后證實(shí)為原發(fā)性甲狀腺鱗癌。

14例患者中8例行頸部薄層CT掃描檢查，其中3例進(jìn)一步行PET-CT檢查；8例行術(shù)前穿刺病理學(xué)檢查，3例加做了免疫組織化學(xué)方法明確診斷，其中7例報(bào)甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌，1例報(bào)低分化癌。12例患者行手術(shù)治療，術(shù)后病理2例報(bào)中高分化鱗癌，8例報(bào)低分化鱗癌。4例術(shù)前超聲報(bào)異常淋巴結(jié)病例中，3例術(shù)后病理證實(shí)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

患側(cè)甲狀腺癌根治術(shù)（頸部淋巴結(jié)清掃II、III、IV、VI）5例，其中1例因局部侵犯行氣管部分切除加氣管造瘺，患側(cè)甲狀腺癌根治術(shù)（頸部淋巴結(jié)清掃VI）+對(duì)側(cè)甲狀腺葉部分切除2例，患側(cè)甲狀腺葉+峽部切除2例，氣管切開+甲狀腺腫物部分切除活檢術(shù)2例，氣管切開1例。

共5位患者采取了后續(xù)化療和或免疫治療。方案包括卡鉑+長(zhǎng)春新堿續(xù)慣索拉非尼；紫杉醇+順鉑+帕博利珠單抗（Pembrolizumb）；紫杉醇+順鉑+貝伐珠單抗（Bevacizumab）續(xù)慣蘋果酸舒尼替尼；紫杉醇+順鉑+貝伐珠單抗續(xù)慣安羅替尼；納武利尤單抗（Nivolumab）；阿帕替尼+帕博利珠單抗；順鉑續(xù)慣帕博替尼；多柔比星+吉西他濱；多柔比星+紫杉醇；順鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗續(xù)慣替吉奧；FOLFOX+BEV方案。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。采用Kaplan-Meier法及Mantel-Cox法對(duì)病例臨床資料進(jìn)行分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

14例患者中，有5例采取了多線治療（化療、免疫治療、靶向治療），9例未采取多線治療。隨訪時(shí)間45 d～15年。Kaplan-Meier分析結(jié)果示多線治療組預(yù)估生存期為2 476.66 d，非多線治療組預(yù)估生存期1 019.92 d，多線治療組的生存明顯優(yōu)于非多線治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Mantel-Cox分析顯示，多線治療組與非多線治療組生存分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1、圖1。

表1 甲狀腺鱗癌患者生存分析時(shí)間的平均值和中位數(shù)

圖1 甲狀腺鱗癌患者不同治療方式的不同級(jí)別進(jìn)行的生存分析分布等同性檢驗(yàn)

3 討論

PSCCT是指以甲狀腺為原發(fā)病灶的鱗狀細(xì)胞癌［2］。PSCCT與繼發(fā)SCCT二者的鑒別對(duì)于治療方案的選擇及預(yù)后有重要意義［3］。雙鏈復(fù)合蛋白8（PAX8）檢測(cè)能夠區(qū)分二者，PAX8（+）時(shí)提示為PSCCT，PAX8（-）時(shí)提示繼發(fā)性SCCT可能性大［4］。收集病例中有6例病例使用了PAX8鑒別。本病好發(fā)于50歲以上，無(wú)性別差異，診斷時(shí)平均年齡為65歲［5-6］。多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)存在區(qū)域或遠(yuǎn)處播散，周圍組織浸潤(rùn)率約77%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約55%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率約20%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見于肺［7-8］。

該疾病通常通過細(xì)針穿刺活檢（FNA）確診。FNA在PSCCT的診斷中陽(yáng)性率小于1/3，超過50%的患者術(shù)前FNA診斷結(jié)果為PTC或非惡性腫瘤［9］?？赡苁怯捎诎┘?xì)胞通過纖維化和細(xì)胞間質(zhì)反應(yīng)牢固的存在于腫瘤內(nèi)部，F(xiàn)NA未能成功取到腫瘤細(xì)胞。影像學(xué)檢查中，PSCCT的增強(qiáng)CT病灶呈廣泛壞死和不規(guī)則環(huán)行強(qiáng)化，以及環(huán)行強(qiáng)化的頸部淋巴結(jié)，有高度惡性腫瘤的影像學(xué)特點(diǎn)［10］。MRI在評(píng)估血管、氣道、及骨性結(jié)構(gòu)受侵方面優(yōu)于CT［11］。超聲表現(xiàn)為邊界不清，形態(tài)不規(guī)，內(nèi)部可見片狀極低回聲區(qū)，CDFI表現(xiàn)為少至中量血供，片狀回聲區(qū)說明腫瘤細(xì)胞發(fā)生了聚集，乏血供與腫瘤易侵襲血管并形成血管內(nèi)癌栓導(dǎo)致血管閉塞有關(guān)［12］。

手術(shù)對(duì)于甲狀腺腫瘤的根治程度是預(yù)后的一個(gè)重要因素［13］。研究認(rèn)為PSCCT臨床特點(diǎn)及治療方案與甲狀腺未分化癌相似［14］。美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）關(guān)于未分化型甲狀腺癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）分期由原發(fā)腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移決定，與淋巴轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。說明手術(shù)對(duì)于淋巴結(jié)處理影響較小，但是超聲提示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)時(shí)，淋巴結(jié)清掃術(shù)仍是必要。該疾病對(duì)化療缺乏敏感性。放療可作為手術(shù)切除后的輔助治療，雖然80%的患者可能最初對(duì)放療有反應(yīng)，但多數(shù)有局部復(fù)發(fā)［15］。I131及促甲狀腺激素抑制治療對(duì)PSCCT無(wú)效。免疫治療及靶向治療對(duì)ATC及難治性甲狀腺癌有較好療效，但對(duì)于PSCCT的免疫治療及靶向治療鮮有報(bào)道［16-18］。收集患者中有5例在基礎(chǔ)化療的基礎(chǔ)上給予納武利尤單抗、貝伐珠單抗及帕博利珠單抗進(jìn)行治療且用到了索拉菲尼、蘋果酸舒尼替尼及安羅替尼等靶向藥物，取得了較好的療效。

近年來(lái)單抗藥物及靶向治療的加入使得PSCCT的治療跨入了新的時(shí)代，我們的研究發(fā)現(xiàn)化療加靶向和免疫治療有效提高了治療效果，由于病例數(shù)有限，期待更多的病例總結(jié)出更有效的治療方案造?；颊?。