隋東江，林樂拉，張曉艷，張麗娜，熊維維，劉小靜，李海燕，黃相會(huì)

綠膿桿菌（PA）全稱為銅綠假單胞桿菌，是一種超級(jí)耐藥菌，對(duì)諸多抗生素均有耐藥性，綠膿桿菌肺炎（PAP）屬于細(xì)菌性肺炎，是臨床上一種較為常見且嚴(yán)重的肺部感染性疾病，以老年、體弱及有支氣管擴(kuò)張、肺囊性纖維化、慢性阻塞性肺疾病等肺部慢性基礎(chǔ)性疾病的患者為主要發(fā)病群體［1-2］。由于PA對(duì)諸多抗生素表現(xiàn)出的耐藥性，導(dǎo)致其臨床治療難度較大，加之老年患者機(jī)體原有諸多基礎(chǔ)疾病，而使PAP老年患者的病情更為危重，更易發(fā)生心肌炎、呼吸衰竭等繼發(fā)危重癥［3-5］。隨著臨床抗菌治療要求的不斷提高，不僅要求合理用藥，對(duì)于多重耐藥類疾病抗菌治療的用藥合理性要求逐漸提高［6-8］。優(yōu)化抗菌治療方案主要是強(qiáng)化結(jié)合不同藥物代謝動(dòng)力學(xué)（PK）/藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（PD）特點(diǎn)，充分掌握患者病原菌與流行病學(xué)的前提下，給予最優(yōu)化的抗菌藥物方案進(jìn)行治療，以充分發(fā)揮抗菌藥物的治療效果。頭孢哌酮鈉舒巴坦為目前PAP治療的常用藥物，其對(duì)PAP的療效得到廣泛認(rèn)可，但其在老年患者中的具體用藥方式尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究評(píng)估不同給藥方式對(duì)老年P(guān)AP患者的療效，為今后臨床治療的給藥方式提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析解放軍空軍特色醫(yī)學(xué)中心2018年1月～2021年1月收治的綠膿桿菌肺炎老年患者資料98例，根據(jù)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉給藥方式，分為常規(guī)組（49例）和觀察組（49例）。診斷標(biāo)準(zhǔn)：2016年版《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》中細(xì)菌性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)本院痰細(xì)菌培養(yǎng)確診為PA感染的患者；胸部CT顯示肺部出現(xiàn)廣泛病變，可見彌散結(jié)節(jié)狀、網(wǎng)狀病變，或有小膿腫；在本院接受頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療且符合連續(xù)泵注指征的患者；年齡≥65歲的老年患者；圍治療期相關(guān)資料完整的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型肺炎患者；其他致病菌感染所致肺炎患者；合并肺癌及其他呼吸系統(tǒng)惡性疾病、慢性阻塞肺疾病、肺心病與肺部器質(zhì)性病變的患者；合并肺部結(jié)核感染的患者；先天呼吸系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)異常的患者；肝、腎功能不全及對(duì)本研究涉及對(duì)本次研究涉及藥物過敏的患者；免疫功能異常、入組前3周內(nèi)有免疫抑制劑和（或）激素類制劑應(yīng)用史的患者；合并其他感染性疾病、心腦血管不良事件急性期、手術(shù)或重大創(chuàng)傷后14 d內(nèi)的患者。

常規(guī)組中男31例，女18例；年齡65～78歲，平均年齡（71.59±8.13）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（22.27±1.46）kg/m2；平均APACHEⅡ（22.46±7.19）分。觀察組中男30例，女19例；年齡65～79歲，平均（71.67±8.21）歲；平均BMI（22.49±1.52）kg/m2；平均APACHEⅡ（22.51±7.24）分。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均根據(jù)具體病情、合并癥等給予對(duì)癥常規(guī)治療。常規(guī)組給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（生產(chǎn)批號(hào)DK7561，1.5 g/支，美國(guó)輝瑞公司）治療，取3 g溶于100 ml氯化鈉注射液中，靜脈滴注，滴注時(shí)間30 min，視患者具體情況可適當(dāng)調(diào)整滴注時(shí)間。1次/8 h，連續(xù)治療7 d為1個(gè)療程，共治療1～2療程。觀察組給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療，取3 g頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉溶于50 ml氯化鈉注射液中，靜脈微量泵泵注，持續(xù)勻速泵注8 h，1次/8 h，連續(xù)治療7 d為1個(gè)療程，共治療1～2療程。

1.3 觀察指標(biāo) 治療14 d后，對(duì)比兩組臨床療效，感染控制情況指標(biāo)：轉(zhuǎn)陰時(shí)間、PA轉(zhuǎn)陰率、復(fù)發(fā)率。臨床療效參照文獻(xiàn)［10］標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估。以臨床癥狀完全或基本消失，PA轉(zhuǎn)陰，胸部CT顯示肺部病灶基本消失為顯效；以臨床癥狀有所減輕，CT顯示肺部病灶有所縮小，但PA尚未轉(zhuǎn)陰為有效；以未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或病情進(jìn)展或臨床死亡為無效；顯效與有效之和為總有效。復(fù)發(fā)率指出院后3個(gè)月內(nèi)再發(fā)PAP。

于治療前、后采集全部患者空腹外周靜脈血樣3 ml，以離心半徑15 cm、3 000 r/min離心10 min，獲得血清待檢。按免疫酶聯(lián)吸附法檢測(cè)炎癥反應(yīng)指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：降鈣素原（PCT）、D-二聚體（D-D）水平；使用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)、計(jì)算CD3+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞占比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。等級(jí)型資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料按（%）表述，采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料按（±s）表述，采用t檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于常規(guī)組，臨床療效優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組綠膿桿菌肺炎患者臨床療效評(píng)估對(duì)比［例（%）］

2.2 感染控制情況 兩組治療后PA轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察組轉(zhuǎn)陰時(shí)間、治療后3個(gè)月復(fù)發(fā)率均低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組綠膿桿菌肺炎老年患者感染控制情況對(duì)比［例（%），±s］

表2 兩組綠膿桿菌肺炎老年患者感染控制情況對(duì)比［例（%），±s］

組別 例數(shù) 轉(zhuǎn)陰時(shí)間（d） PA轉(zhuǎn)陰率 復(fù)發(fā)率常規(guī)組 49 17.73±7.46 19（38.78） 11（22.45）觀察組 49 11.27±6.31 28（57.14） 3（6.12）t/χ2值 4.628 3.312 5.333 P值 0.000 0.069 0.021

2.3 炎癥反應(yīng)指標(biāo) 治療前兩組患者各項(xiàng)炎癥反應(yīng)指標(biāo)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者CRP、TNF-α、IL-6、IL-8表達(dá)水平均較本組治療前降低，且觀察組均低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥反應(yīng)指標(biāo)對(duì)比（±s）

表3 兩組患者治療前后炎癥反應(yīng)指標(biāo)對(duì)比（±s）

注：與本組治療前比較，a P<0.05；與同時(shí)期常規(guī)組比較，b P<0.05

組別 例數(shù) CRP（mg/L） TNF-α（μg/L） IL-6（μg/L） IL-8（μg/L）常規(guī)組 49治療前 45.61±6.31 3.59±0.87 0.42±0.09 0.49±0.11治療后 12.96±4.29a 1.47±0.71a 0.31±0.07a 0.37±0.09a觀察組 49治療前 45.72±6.34 3.61±0.89 0.43±0.09 0.50±0.10治療后 7.07±3.96a b 1.24±0.65a b 0.26±0.05a b 0.29±0.07a b

2.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與免疫功能指標(biāo) 治療前兩組患者各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與免疫功能指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者PCT、D-D均較本組治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），CD3+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞占比均較本組治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均低于常規(guī)組、免疫功能指標(biāo)均高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組綠膿桿菌肺炎老年患者治療前后實(shí)驗(yàn)室與免疫功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

表4 兩組綠膿桿菌肺炎老年患者治療前后實(shí)驗(yàn)室與免疫功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

注：與本組治療前比較，a P<0.05；與同時(shí)期常規(guī)組比較，b P<0.05

組別 例數(shù) PCT（ng/ml） D-D（mg/L） CD3+（%） CD4+/CD8+ NK（%）常規(guī)組 49治療前 6.99±0.71 1.39±0.41 41.65±6.31 1.01±0.23 15.61±2.23治療后 2.01±0.54a 0.72±0.23a 50.87±7.12a 1.12±0.28a 29.65±3.14a觀察組 49治療前 7.01±0.73 1.40±0.43 41.37±6.28 1.00±0.22 15.49±2.18治療后 0.74±0.38a b 0.51±0.18a b 53.96±7.65a b 1.37±0.31a b 34.96±3.82a b

2.5 不良反應(yīng) 兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，常規(guī)組穿刺局部水腫2例，腹瀉1例，輕微心慌1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.16%（4/49）；觀察組腹瀉1例，穿刺針脫出1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.08%（2/49）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.710，P>0.05）。

3 討論

PA是臨床上一種常見的非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌，其感染率在非發(fā)酵陰性桿菌中位居第3位，PAP可占細(xì)菌性肺炎總數(shù)的16.3%左右［11］。有慢性肺部疾病的患者、老年人以及免疫能力較低者易發(fā)生PA感染。由于老年人的免疫功能進(jìn)入自然衰退期，且易合并其他慢性基礎(chǔ)性疾病，而使老年P(guān)AP患者的治療難度更高。PA廣泛存在于自然界，且對(duì)多種抗生素表現(xiàn)出較強(qiáng)的耐藥性，但其對(duì)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉具有較平穩(wěn)的敏感性，因此頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為PAP的主要治療用藥之一。

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是一種時(shí)間依賴性的抗生素，其療效與其血清藥物濃度具有相關(guān)性［12-14］。當(dāng)其血藥濃度高于病原體的最小抑菌濃度（MIC）時(shí)即T>MIC時(shí)，則表現(xiàn)出良好的抗菌作用，血藥濃度高于防細(xì)菌變異濃度（MPC）的4～8倍時(shí)，能夠控制致病菌且可預(yù)防致病菌發(fā)生耐藥性突變［15-16］。因此預(yù)防PA耐藥性的發(fā)生就需要長(zhǎng)期維持患者血藥濃度。如能使PAP患者血藥濃度在24 h均維持在高于MPC濃度，則能夠獲得最佳的抗菌效果。常規(guī)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉靜脈滴注的給藥方式為靜脈滴注，滴注時(shí)間為30 min，而舒巴坦的半衰期約為1 h，頭孢哌酮的半衰期約為1.7 h。因此靜脈滴注的給藥方式使患者體內(nèi)的血藥濃度難以穩(wěn)定于治療水平，血藥濃度的波動(dòng)易使PA發(fā)生耐藥性，而靜脈微量泵泵注則可使頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的血藥濃度穩(wěn)定于治療要求。

本研究結(jié)果表明，觀察組轉(zhuǎn)陰時(shí)間、治療后3個(gè)月復(fù)發(fā)率均低于常規(guī)組，提示微量泵泵注的給藥方式能夠提高抗菌效率，且因抗菌效果更為良好而更好的預(yù)防PAP復(fù)發(fā)。觀察組總有效率高于對(duì)照組，臨床療效優(yōu)于常規(guī)組，提示在一定時(shí)間內(nèi)微量泵泵注的給藥方式能夠發(fā)揮更的治療效果。治療14 d后兩組PA轉(zhuǎn)陰率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療PAP療效確切，不同給藥方式在臨床轉(zhuǎn)陰率方面并無顯著差異，同時(shí)亦應(yīng)考慮本研究入選病例數(shù)較少的因素。治療后觀察組患者CRP、TNF-α、IL-6、IL-8表達(dá)水平均低于常規(guī)組，提示微量泵泵注的給藥方式具有更好的拮抗PA感染所致的炎癥反應(yīng)，因此可更有效的減輕患者肺及氣道炎性分泌物增多、水腫等一系列癥狀，對(duì)于提高臨床療效具有積極作用。PCT為細(xì)菌感染性疾病的高特異性血清指標(biāo)［17］。D-D可反映患者凝血狀態(tài)，當(dāng)PAP發(fā)生后可因缺氧性損傷而使D-D水平異常升高，因此D-D水平的檢測(cè)能夠?yàn)镻AP病情與預(yù)后評(píng)估提供參考［18］。免疫功能與PAP病情的嚴(yán)重程度具有明確相關(guān)性，免疫功能較強(qiáng)的老年患者機(jī)體免疫細(xì)胞、NK細(xì)胞對(duì)致病菌的殺滅能力越強(qiáng)［19-20］。本研究結(jié)果表明，觀察組PCT、D-D均低于常規(guī)組、CD3+、CD4+/CD8+、NK均高于常規(guī)組，提示微量泵泵注給藥能夠有效增強(qiáng)老年P(guān)AP患者的免疫功能，因此能夠更好的控制患者病情。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明持續(xù)靜脈微量泵泵注的給藥方式安全可行。

綜上所述，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉持續(xù)靜脈微量泵泵注的給藥方式治療老年綠膿桿菌肺炎，可提高患者臨床療效，進(jìn)一步增強(qiáng)患者免疫功能、拮抗炎癥反應(yīng)，因此能夠加快病情控制時(shí)間，降低預(yù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且給藥方式安全可靠。