張亞云，徐培培，高桂香，鄒明宏

急性缺血性腦卒中是一種因腦部血管突然破裂或阻塞而引起的腦組織缺血性損傷，具有發(fā)病急、死亡率高的特點(diǎn)，部分患者即使搶救過來也會(huì)因神經(jīng)系統(tǒng)受損而引起偏癱［1］。既往報(bào)道表明，對(duì)于發(fā)病時(shí)間在4.5 h內(nèi)缺血性腦卒中患者，臨床可通過重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓方式進(jìn)行有效治療，對(duì)于部分中重度缺血性梗死患者還需在溶栓后通過機(jī)械取栓橋接治療來獲得更好的預(yù)后［2］。但也有學(xué)者認(rèn)為靜脈溶栓后再進(jìn)行橋接治療可能增加患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，引起預(yù)后不良［3］。本研究分析接受不同方式治療患者臨床資料，分析兩種治療方式對(duì)患者預(yù)后及出血轉(zhuǎn)化的影響，并分析引起患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2018年3月到2020年3月在南通大學(xué)附屬如皋醫(yī)院接受治療的120例急性腦卒中患者，按照其接受治療方式的不同將其分為靜脈溶栓組（65例）和橋接治療組（55例），比較兩組基線資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》［4］對(duì)急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且根據(jù)患者適應(yīng)癥對(duì)其選擇不同方式治療；（2）60～77歲；（3）發(fā)病至溶栓時(shí)間＜4.5 h；（4）患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)檢查明確為顱內(nèi)出血，且占位效應(yīng)明顯，伴有中線移位、低密度病灶或腦溝消失＞大腦中動(dòng)脈（MCA）1/3；（2）大面積梗死患者及心源性腦栓塞患者；（3）近3個(gè)月有腦外傷史、外科手術(shù)史或復(fù)發(fā)性腦卒中；（4）伴有高風(fēng)險(xiǎn)的器官活動(dòng)性出血，如門靜脈高壓、肝硬化等；（5）合并惡性腫瘤或?qū)ρ芯克盟幬锎嬖诮勺C；（6）意識(shí)障礙、失語癥或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.2 方法 （1）治療方法：所有患者入組后進(jìn)行治療前常規(guī)檢查并開通靜脈通道，按照《重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國(guó)專家共識(shí)》適應(yīng)癥來決定患者治療方式［5］。靜脈溶栓組患者給予單純r(jià)t-PA靜脈溶栓（廣州銘康生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20150001，規(guī)格：1.0×107IU/16mg/支，用量為0.9 mg/kg）治療，采用50 ml生理鹽水溶解后混勻并取總劑量的10%進(jìn)行推注，完成后將剩余90%藥物稀釋后持續(xù)靜脈滴注60 min；橋接治療組考慮患者可能因大血管病變所致腦卒中，需在靜脈溶栓后立刻橋接血管內(nèi)治療，采用Solitaire支架進(jìn)行機(jī)械取栓。兩組治療后24 h內(nèi)每隔1 h對(duì)患者生命體征進(jìn)行1次監(jiān)測(cè)，并禁止使用抗凝抗血小板制劑，24 h后未發(fā)現(xiàn)出血可給予口服拜阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，1次/d，服用14 d。（2）隨訪：對(duì)患者接受治療后1年內(nèi)預(yù)后情況進(jìn)行調(diào)查，包括治療后出血轉(zhuǎn)化情況及1年內(nèi)死亡率，并采用溶栓治療前改良Rankin（mRS）評(píng)分對(duì)患者預(yù)后情況進(jìn)行評(píng)判［6］。將mRS＞2分患者定于為預(yù)后不良，將預(yù)后不良患者納入預(yù)后不良組，將預(yù)后良好患者納入預(yù)后良好組。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組治療后腦卒中相關(guān)評(píng)分及預(yù)后情況，包括NIHSS評(píng)分、mRS＞2分發(fā)生比例、顱內(nèi)出血發(fā)生率及死亡率；顱內(nèi)出血情況均根據(jù)術(shù)后影像學(xué)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行判斷，同時(shí)比較兩組1年內(nèi)死亡率。（2）比較預(yù)后不良及預(yù)后良好組性別、年齡、治療方式，發(fā)病至溶栓時(shí)間、合并癥（高血壓、冠心病、糖尿病、房顫）、卒中家族史、抗凝藥應(yīng)用情況、梗死體積、總膽固醇（TC）水平、三酰甘油（TG）水平等臨床特征。入院時(shí)抽取患者空腹靜脈血5 ml，離心后采用酶終點(diǎn)法檢測(cè)TC、TG水平，儀器為美國(guó)Beckman2CX7型全自動(dòng)生化儀；梗死體積根據(jù)影像學(xué)測(cè)量結(jié)果采用多田公式進(jìn)行計(jì)算［7］。（4）利用ROC曲線分析梗死體積、TG水平預(yù)測(cè)患者治療后預(yù)后不良的價(jià)值。（5）將兩組有差異信息納入Logistic回歸分析模型，進(jìn)行量化賦值明確引起患者治療后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布，采用（±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，兩組獨(dú)立樣本比較采用t檢驗(yàn)，兩組配對(duì)樣本比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用（%）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，利用受試者工作特征（ROC）曲線分析梗死體積、TG水平預(yù)測(cè)患者治療后預(yù)后不良的價(jià)值，多因素分析采取非條件logistic逐步回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后腦卒中相關(guān)評(píng)分及預(yù)后情況比較靜脈溶栓組NIHSS評(píng)分及mRS＞2分患者比例顯著高于橋接治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組急性腦卒中患者治療后腦卒中相關(guān)評(píng)分及預(yù)后情況比較［例（%），±s］

表1 兩組急性腦卒中患者治療后腦卒中相關(guān)評(píng)分及預(yù)后情況比較［例（%），±s］

組別 例數(shù)靜脈溶栓組 65橋接治療組 55 χ2/t值P值NIHSS（分） mRS＞2分 顱內(nèi)出血發(fā)生率 死亡率7.59±0.91 29（44.62） 16（24.62） 8（12.31）6.89±0.86 14（25.45） 12（21.82） 6（10.91）4.305 4.757 0.130 0.817 0.000 0.029 0.718 0.366

2.2 急性腦卒中患者預(yù)后影響因素分析 經(jīng)mRS評(píng)分評(píng)估，預(yù)后不良患者為43例，將其納入預(yù)后不良組，將其余77例預(yù)后良好患者納入預(yù)后良好組。預(yù)后不良組年齡≥70歲、單純靜脈溶栓、合并糖尿病、合并卒中家族史、合并房顫患者比例及梗死體積、TG水平顯著高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 120例腦卒中患者預(yù)后影響因素分析［例（%），±s］

表2 120例腦卒中患者預(yù)后影響因素分析［例（%），±s］

影響因素 預(yù)后良好組（n=77）預(yù)后不良組（n=43） χ2/t值 P值性別男42（54.55） 24（55.81） 0.018 0.893 35（45.45） 19（44.19）年齡女≥70歲 28（36.36） 24（55.81） 4.251 0.039＜70歲 49（63.64） 19（44.19）發(fā)病至溶栓時(shí)間≥3h 34（44.16） 23（53.49） 0.964 0.326＜3h 43（55.84） 20（46.51）治療方式單純靜脈溶栓 36（46.75） 29（67.44） 4.757 0.029溶栓后橋接治療 41（53.25） 14（32.56）合并高血壓是31（40.26） 22（51.16） 1.330 0.249 46（59.74） 21（48.84）合并冠心病否是29（37.66） 23（53.49） 2.814 0.093 48（62.34） 20（46.51）合并糖尿病否是30（38.96） 26（60.47） 5.126 0.024 47（61.04） 17（39.53）合并卒中家族史否是28（36.36） 25（58.14） 5.306 0.021 49（63.64） 18（41.86）合并房顫否是29（37.66） 26（60.47） 5.779 0.016 48（62.34） 17（39.53）應(yīng)用抗凝藥否是34（44.16） 21（48.84） 0.244 0.622 43（55.84） 22（51.16）梗死體積（ml） 66.79±7.24 70.85±7.94 2.845 0.005否TG（mmol/L） 1.34±0.29 1.71±0.35 6.216 0.000 TC（mmol/L） 4.05±0.67 4.23±0.87 1.265 0.208

2.3 梗死體積、TG水平預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良的ROC分析 經(jīng)ROC分析，梗死體積、TG水平預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良的曲線下面積分別為0.761、0.836，見表3。

表3 120例腦卒中患者梗死體積、TG水平預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良的ROC分析

2.4 腦卒中患者治療后預(yù)后不良的多因素l ogistic回歸分析 將腦卒中患者全治療后發(fā)生預(yù)后不良作為因變量，將上述存在差異的單因素作為自變量，納入logistic回歸分析模型。結(jié)果顯示，年齡≥70歲、單純靜脈溶栓、合并糖尿病、合并卒中家族史、合并房顫、梗死體積≥69.875 ml、TG≥1.505mmol/L是腦卒中患者經(jīng)治療后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。見表4。

表4 120例腦卒中患者經(jīng)治療后預(yù)后不良的多因素logistic回歸分析

3 討論

rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中患者主要以缺血半暗帶理論為基礎(chǔ)：腦組織因?yàn)閷?duì)其所受到的缺血性損傷耐受性有限而形成缺血半暗帶區(qū)域，并且隨缺血性壞死區(qū)的擴(kuò)大而減小，rt-PA則是通過溶解血栓來疏通閉塞腦動(dòng)脈，從而恢復(fù)梗死區(qū)血液供應(yīng)，挽救缺血半暗帶［8］。但溶栓治療及溶栓后橋接治療引起的出血轉(zhuǎn)化作為影響患者預(yù)后的重要因素，可能和其他因素共同作用引起患者預(yù)后不良［9］。

本研究結(jié)果顯示，靜脈溶栓組NIHSS評(píng)分及mRS＞2分患者比例顯著高于橋接治療組，但兩組顱內(nèi)出血發(fā)生率及死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示靜脈溶栓后橋接治療并不會(huì)明顯增加患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，且能改善患者預(yù)后。rt-PA主要通過促進(jìn)纖維蛋白原活化來為纖維蛋白在血栓局部的溶栓發(fā)揮強(qiáng)烈作用，其溶栓活性效果的激活與纖維蛋白的作用密切相關(guān)，能通過快速激活血栓中的纖溶酶原，降低血液的高凝狀態(tài)，使微小血管內(nèi)栓子溶解，改善微循環(huán)灌注情況［10］。而橋接治療采用取栓支架使其在機(jī)械作用下將血栓拉除，使得血管迅速再通，挽救更多處于缺血半暗帶的腦細(xì)胞。溶栓后橋接治療之所以會(huì)增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)是因?yàn)槿芩ū揪蜁?huì)增加堵塞的血栓碎裂而流向遠(yuǎn)端堵塞更細(xì)血管的風(fēng)險(xiǎn)，而機(jī)械取栓則在此基礎(chǔ)上還會(huì)造成動(dòng)脈血管內(nèi)膜的物理損傷，甚至誘發(fā)動(dòng)脈痙攣［11］。

預(yù)后不良組年齡≥70歲、單純靜脈溶栓、合并糖尿病、卒中家族史、房顫患者比例及梗死體積、TG水平顯著高于預(yù)后良好組，提示上述因素均會(huì)影響預(yù)后。高齡患者生理發(fā)生退行性改變，動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)隨年齡進(jìn)展，使得顱內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)受累，其腦血管損傷可逆性較年輕患者更差。高齡患者機(jī)體心腦肺儲(chǔ)備差，在接受溶栓治療后可能發(fā)生如吸入性肺炎、感染、電解質(zhì)紊亂等內(nèi)環(huán)境紊亂相關(guān)并發(fā)癥，加重其身體的不耐受進(jìn)而引起預(yù)后不良［12］。而如上文所述，單純靜脈溶栓相較溶栓后橋接治療而言無法更有效的挽救更多缺血半暗帶，故而可能增加患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。

糖尿病引起的機(jī)體持續(xù)性高血糖狀態(tài)長(zhǎng)期被認(rèn)為可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展、廣泛損害各級(jí)血管、影響多器官功能，因而是引起患者溶栓及橋接治療后預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素［13］。此外，高血糖可抑制纖維蛋白溶解，降低血管再通率，影響腦血流再灌注，促進(jìn)早期神經(jīng)功能惡化，其也是加重患者感染風(fēng)險(xiǎn)、提高患者血腦屏障通透性的重要因素。腦卒中的復(fù)發(fā)與遺傳因素的關(guān)系早有相關(guān)研究進(jìn)行證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化缺血性腦卒中的其中一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素就是染色體9p21位點(diǎn)上的6個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP），而染色體12p13上的一個(gè)基因位點(diǎn)也會(huì)增加卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［14］。

心房顫動(dòng)可引起心源性栓子脫落導(dǎo)致腦供血的大血管急性閉塞，側(cè)支循環(huán)無法迅速形成，因此會(huì)形成更大的梗死灶。且部分心源性栓子為已機(jī)化和鈣化的血栓，對(duì)rt-PA并不敏感，無法迅速溶解，再加上房顫患者多伴隨心功能損害，心排出量低使得腦灌注較未房顫患者更差［15］。溶栓治療的目的主要是為了挽救缺血半暗帶來限制梗死體積的擴(kuò)大，但如果在進(jìn)行溶栓及橋接治療前梗死體積已經(jīng)很大，大腦不可逆性缺血性損傷形成，即使大腦成功再灌注也無法帶來良好的結(jié)局。TG對(duì)腦卒中患者溶栓后預(yù)后的影響機(jī)制與高血糖對(duì)患者血管影響機(jī)制相類似，都可通過調(diào)控白細(xì)胞凋亡、釋放炎性因子、誘導(dǎo)血小板聚集、黏附，進(jìn)一步促進(jìn)氧化應(yīng)激過程，從而抑制缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)建立，而削弱溶栓治療的效果［16］。

綜上所述，年齡≥70歲、單純靜脈溶栓、合并糖尿病、合并卒中家族史、合并房顫、梗死體積≥69.875 ml、TG≥1.505 mmol/L是腦卒中患者經(jīng)治療后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，需要臨床醫(yī)師對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行密切關(guān)注以選擇合適治療方式。