張濤，蘇曉蘭，韓娟，毛心勇，潘雨煙，3，陳琳，劉倩，3，魏瑋

1.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院脾胃病科，北京 100102；2.中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所，北京 100700；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是發(fā)生于結(jié)直腸部位的一種慢性非特異性炎癥性疾病，發(fā)病原因尚不十分清楚，具有治愈難度大、病程較長、極易復(fù)發(fā)、病勢易遷延等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量，其與大腸癌關(guān)系密切，有“綠色癌癥”之稱［1］。近年來，該病的門診就診人數(shù)明顯增加，已逐漸成為全球性疾?。?］。中醫(yī)藥治療UC療效確切，可以緩解和消除患者的臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，尤其在誘導(dǎo)緩解、預(yù)防復(fù)發(fā)方面具有明顯優(yōu)勢［3］。聚類分析法就是把給定的數(shù)據(jù)集合分成若干個(gè)小集合，而每個(gè)小集合其內(nèi)在屬性相似，集合間的屬性不同。聚類分析的目的就是使同類間的相似度盡可能大，異類之間的相似度盡可能小，其結(jié)果是未知的，需要不斷嘗試，具有一定的客觀性［4］。關(guān)聯(lián)規(guī)則是指SPSSmodeler軟件通過特定的搜索算法，從大量數(shù)據(jù)中找出項(xiàng)集之間的關(guān)聯(lián)，常用的算法有Apriori和GRI兩種［5］。魏瑋教授為國務(wù)院政府特殊津貼專家，國家有突出貢獻(xiàn)中青年專家，師承國醫(yī)大師路志正先生。路志正提出，重脾胃調(diào)臟腑十八字訣：“持中央、運(yùn)四旁、怡情志、調(diào)升降、顧潤燥、納化常。”魏瑋教授結(jié)合脾胃學(xué)說，繼承融合路志正的學(xué)術(shù)思想，提出調(diào)樞通胃理論［6］，并將其用于UC的治療。筆者有幸跟其學(xué)習(xí)，嘗試通過聚類和關(guān)聯(lián)分析，對其遣方用藥特點(diǎn)進(jìn)行客觀探索，以期更好地指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 資料來源資料來源于2015年2月27日至2020年6月11日在中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院魏瑋教授特需門診和專家門診就診的UC患者的臨床資料。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)UC患者的診斷符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012年·廣州）》［7］。

1.3 資料納入標(biāo)準(zhǔn)①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)患者的處方；②以口服中藥湯劑治療為主；③病歷資料完整（包括個(gè)人信息、四診信息和中藥處方信息）；④就診次數(shù)≥3次且首診有效者。

1.4 資料排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者的處方；②合并有心腦腎等重要臟器嚴(yán)重原發(fā)病患者的處方；③合并有精神疾病患者的處方。

1.5 研究方法

1.5.1 中藥名稱規(guī)范化在中藥錄入過程中，根據(jù)《中華人民共和國藥典》［8］，對處方中的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范、統(tǒng)一。①含有別名中藥，如“首烏藤”和“夜交藤”統(tǒng)一錄入首烏藤，“晚蠶沙、蠶砂”統(tǒng)一錄入蠶沙；②方中藥對分開錄入，如炒蒼白術(shù)，錄為炒蒼術(shù)與炒白術(shù)；③經(jīng)過炮制藥性改變者分開錄入，如“甘草”與“炙甘草”，“清半夏”與“姜半夏”，“地榆”與“地榆炭”等。

1.5.2 數(shù)據(jù)質(zhì)量控制數(shù)據(jù)錄入時(shí)采用雙人獨(dú)立錄入，錄入結(jié)束時(shí)，兩人核對所錄數(shù)據(jù)，核對無誤后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以保證數(shù)據(jù)質(zhì)量。

1.5.3 數(shù)據(jù)分析將數(shù)據(jù)錄入Excel并對中藥進(jìn)行頻數(shù)分析，對高頻中藥進(jìn)行二值量化處理，對每一味中藥變量進(jìn)行賦值，有＝1，無＝0，然后將賦值后的變量導(dǎo)入SPSS 20.0，通過組間聯(lián)接和Pearson相關(guān)進(jìn)行系統(tǒng)聚類并繪制樹狀圖；關(guān)聯(lián)分析則通過SPSSModeler 14.1軟件對csv格式文件中的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行Apriori計(jì)算，找出藥物之間的對應(yīng)關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 一般情況本研究共收集了126例患者，其中男73例，女53例；年齡18～83（36.21±11.10）歲。126例患者錄入首診處方和有加減變化的復(fù)診處方，共錄入處方447首，涉及中藥88味，累計(jì)使用頻次6 428次，平均每張?zhí)幏接盟?4味，其中用藥頻率≥10%的藥物使用頻次為569次（88.2%）。

2.2 高頻中藥頻次分布對魏瑋教授治療UC所用88味中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，使用頻率≥10%的藥物共34味，其中用藥頻次最高的10味藥物分別為炒谷芽、炒麥芽、烏梅、敗醬草、太子參、炒白術(shù)、炒蒼術(shù)、補(bǔ)骨脂、肉豆蔻、五味子，用藥頻次均≥290次，為極高頻使用藥物，說明這10味藥物是魏瑋教授治療UC的常用藥物。詳見表1。

表1 使用頻率≥10%的藥物

2.3 UC高頻中藥聚類分析選取用藥頻率≥10%的藥物，進(jìn)行聚類分析，結(jié)合魏瑋教授臨床實(shí)際用藥特點(diǎn)，當(dāng)類間距離為10時(shí)分類比較合理，可分為4個(gè)藥組和8個(gè)藥對，藥組分別為烏梅、敗醬草、木香、葛根、茯苓、郁金（烏梅敗醬方）；補(bǔ)骨脂、肉豆蔻、五味子、黃芪（四神丸）；清半夏、黃芩、黃連、干姜、太子參（半夏瀉心湯）；炒白芍、炙甘草、醋延胡索（芍藥甘草湯）。8個(gè)藥對分別為：白花蛇舌草－半枝蓮；炒酸棗仁－首烏藤；炒蒼術(shù)－炒白術(shù)；玫瑰花－白梅花；炒谷芽－炒麥芽；腫節(jié)風(fēng)－連翹；藿香－佩蘭；生姜－大棗。詳見圖1，表2。

表2 UC高頻中藥聚類分組

圖1 UC高頻中藥聚類分析

2.4 UC高頻中藥關(guān)聯(lián)分析規(guī)則支持度表示兩個(gè)項(xiàng)目同時(shí)出現(xiàn)占所有事件的概率，即兩個(gè)藥物同時(shí)使用的處方數(shù)占總處方數(shù)的百分比。置信度表示出現(xiàn)A項(xiàng)目且一定出現(xiàn)B項(xiàng)目的概率，置信度越大表示兩個(gè)項(xiàng)目之間的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)［9］。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則的Apriori算法，計(jì)算聚類出的8個(gè)藥對和4個(gè)藥組兩兩藥物之間的規(guī)則支持度和置信度。8個(gè)藥對中，除了藿香＝＞佩蘭的置信度為96.1%，其余藥對彼此之間的置信度均為100%，能直觀看出每個(gè)藥對兩個(gè)藥物之間的關(guān)聯(lián)性很強(qiáng)。此外，如白花蛇舌草、半枝蓮的規(guī)則支持度為37.4%，說明447個(gè)處方中有167（37.4%）個(gè)處方同時(shí)使用了白花蛇舌草和半枝蓮，兩藥之間的置信度為100%，說明含有白花蛇舌草的處方中100%同時(shí)含有半枝蓮。4個(gè)藥組中，如C10（清半夏、黃芩、黃連、干姜、太子參），清半夏＝＞黃芩，清半夏＝＞黃連，清半夏＝＞干姜，清半夏＝＞太子參之間的置信度均為100%，說明處方中出現(xiàn)清半夏就100%會(huì)出現(xiàn)黃芩、黃連、干姜、太子參，其反向規(guī)則，黃連＝＞清半夏，干姜＝＞清半夏，太子參＝＞清半夏分別為66.7%，84.8%，43.0%，說明黃連、干姜、太子參在不含清半夏的處方中也有體現(xiàn)。詳見表3。每個(gè)藥組中兩兩藥物的強(qiáng)弱關(guān)系見圖2。

表3 12類聚類藥組的關(guān)聯(lián)分析

圖2 藥物關(guān)聯(lián)分析圖

3 討論

UC以腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重為主要臨床表現(xiàn)，在西方國家發(fā)病率高，在我國仍屬少見病，但近20余年來其就診人數(shù)呈快速上升趨勢，因其治療缺乏特異性，易反復(fù)發(fā)作，已經(jīng)成為世界性消化系統(tǒng)難治病之一［2，10］。目前，西醫(yī)治療主要以5－氨基水楊酸和皮質(zhì)類固醇類藥物為主，雖能顯著誘導(dǎo)臨床癥狀緩解，但存在易復(fù)發(fā)，長期服用不良反應(yīng)多等不足。中醫(yī)藥在治療UC方面有特色和優(yōu)勢，作為中醫(yī)藥的傳承者，我們有必要挖掘中醫(yī)藥寶庫中治療UC的經(jīng)驗(yàn)和學(xué)術(shù)思想并傳承發(fā)展下去。

“調(diào)樞通胃”理論是魏瑋教授本于脾胃學(xué)說，繼承國醫(yī)大師路志正的重脾胃調(diào)臟腑的學(xué)術(shù)思想，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)和現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)而提出的一種中醫(yī)理論新概念［6］。調(diào)樞，即調(diào)臟腑之樞——脾胃，神明之樞——心腦，開闔之樞——少陽，其內(nèi)涵為采用不同的干預(yù)手段，通過整體調(diào)節(jié)，平衡機(jī)體樞機(jī)，使其運(yùn)轉(zhuǎn)流暢，使臟腑功能和合。魏瑋教授將調(diào)樞思想用于UC的臨證治療，筆者通過數(shù)據(jù)挖掘的方法探索魏師辨治UC的用藥規(guī)律，希望通過魏瑋教授的用藥特點(diǎn)為調(diào)樞通胃理論提供證據(jù)支撐。

本研究先用系統(tǒng)聚類分析得出4個(gè)藥組和8個(gè)藥對（見表2、圖1），然后通過關(guān)聯(lián)規(guī)則證明藥組、藥對兩兩藥物之間的關(guān)聯(lián)度（見表3、圖2），最終得到4個(gè)聚類方和8個(gè)對藥。4個(gè)聚類方：C2（烏梅、敗醬草、木香、茯苓、郁金、葛根）是烏梅敗醬方的核心藥物。烏梅敗醬方是由國醫(yī)大師路志正先生在烏梅丸的基礎(chǔ)上加減而來，烏梅丸在《傷寒論》中記載可用于治療“久痢”，在中醫(yī)診療指南中推薦烏梅丸用于治療寒熱錯(cuò)雜型UC。路老的烏梅敗醬方主要用于大腸濕熱型UC的治療，其臨床療效顯著［11－12］。魏瑋教授師承路老，臨證時(shí)緊抓烏梅敗醬方的核心，緊扣清熱化濕、健脾調(diào)樞的治療主線，結(jié)合臨床隨證化裁，如C2中加用郁金一藥是魏瑋教授基于“調(diào)樞通胃”理論治療UC的具體體現(xiàn)，即解郁安神，調(diào)心腦神明之樞［10］。C10（清半夏、黃芩、黃連、干姜、太子參）為半夏瀉心湯核心藥物，該方是“寒熱平調(diào)”的代表方。半夏瀉心湯及其加減方治療UC的臨床有效率比一般中成藥和西藥高。臨證中，UC緩解期見到脾胃虛寒兼夾肝膽濕熱或肝郁氣滯的寒熱錯(cuò)雜之證時(shí)，魏師多用半夏瀉心湯加減平調(diào)中焦寒熱以調(diào)脾胃氣機(jī)升降之樞，可每獲良效［13］。C11（炒白芍、炙甘草、醋延胡索）為芍藥甘草湯的體現(xiàn)?！稖罕静荨吩疲骸胺擦〖哺雇?，必以白芍藥、甘草為君［14］”，炒白芍、炙甘草聯(lián)合使用，以柔肝緩急止痛，調(diào)少陽開闔之樞，配合延胡索更增緩解腹痛之功，特別對于病程較久患者，必須三藥相配并加大藥量，才能重劑起沉疴［13］。C12（補(bǔ)骨脂、肉豆蔻、五味子、黃芪）為四神丸的體現(xiàn)。四神丸始見于《證治準(zhǔn)繩》，乃二神丸與五味子散組成，是治療五更腎瀉的專方［15］。相關(guān)臨床試驗(yàn)表明，四神丸聯(lián)合美沙拉嗪治療UC，其臨床療效優(yōu)于美沙拉嗪（P＜0.05）。臨證中，對于UC脾腎陽虛證者，魏師多用此方加減以溫腎健脾，澀腸止瀉，即調(diào)臟腑之樞——脾胃。魏師認(rèn)為，UC的發(fā)生除了與脾腎陽虛有關(guān)外，還與肺氣虛密切相關(guān)。如《證治百問》云：“肺氣虛，大腸亦虛，而不能禁固，時(shí)時(shí)欲去，后重不已……以升發(fā)益氣之藥同兜澀固腸丸主治?！泵鞔_地說明了肺氣虛與大腸氣機(jī)之間的關(guān)系，并指出了補(bǔ)益肺氣在治療瀉痢中的作用。故對于UC患者兼見肺氣不足的表現(xiàn)時(shí)，魏師常在四神丸的基礎(chǔ)上加用大劑量黃芪，一則為峻補(bǔ)肺氣，固攝腸腑；二則為益氣健脾，培土生金。8個(gè)藥對中，白花蛇舌草、半枝蓮皆能清熱解毒，二者均具有抗癌作用［16－17］。對于UC伴有熱象者，魏瑋多加用此藥對以清實(shí)熱，祛濕毒，抑制或逆轉(zhuǎn)炎癌轉(zhuǎn)化過程。炒酸棗仁、首烏藤皆為養(yǎng)心安神之品，對于兼見睡眠障礙的患者多伍用二者以寧心安神。炒蒼術(shù)、炒白術(shù)合用以健脾益氣，運(yùn)脾化濕，脾虛濕盛時(shí)加用。玫瑰花、白梅花二者均為理氣解郁藥，常用于情志不暢、憂郁寡歡的患者。炒谷芽、炒麥芽二者皆為消食藥，魏師常用此二藥健脾消食，顧護(hù)胃氣。腫節(jié)風(fēng)、連翹皆屬于清熱藥，現(xiàn)代藥理研究表明，二者均具有顯著的抗炎、抗微生物感染的作用，并且能促進(jìn)黏膜潰瘍的愈合［18－19］。藿香、佩蘭均為化濕藥，二者配伍能增強(qiáng)化濕的功效。生姜、大棗共為佐藥，魏師常強(qiáng)調(diào)煎藥時(shí)加入此二藥以調(diào)和營衛(wèi)，鼓舞中焦氣化［20］。從表1和表3可以看出4個(gè)藥組和8個(gè)藥對均是魏瑋教授治療UC常用的核心方藥，臨證中根據(jù)患者寒熱虛實(shí)的偏頗辨證選方用藥，基于古方驗(yàn)方而不拘泥其中，結(jié)合調(diào)樞通胃理論，始終不忘調(diào)整臟腑樞機(jī)，使其功能和合的思想。

通過回顧性研究，結(jié)合聚類和關(guān)聯(lián)分析，挖掘魏瑋教授治療UC的臨床用藥規(guī)律，一則能為前瞻性臨床研究奠定基礎(chǔ)；二則可以指導(dǎo)臨床遣方用藥，為臨證用藥提供更客觀的依據(jù)，使臨床療效最大化。因此，對中醫(yī)藥寶庫進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，找出符合臨床并能推廣應(yīng)用于臨床的中藥用藥規(guī)律是非常必要的。