胡純嚴(yán) ，胡良平 ，2*

（1.軍事科學(xué)院研究生院，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會臨床科研統(tǒng)計學(xué)專業(yè)委員會，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu927@163.com）

在臨床研究中，生存資料出現(xiàn)的頻率很高［1-7］。生存時間t是生存資料中的結(jié)果變量，它具有兩個明顯的特點：①生存時間一般不服從正態(tài)分布；②生存資料中常包含刪失數(shù)據(jù)或稱為不完全數(shù)據(jù)。因此，對生存資料進(jìn)行統(tǒng)計分析的方法有別于常規(guī)的統(tǒng)計分析方法。本文將結(jié)合實例，介紹單因素和多因素生存資料的差異性檢驗方法，包括似然比檢驗方法和六種非參數(shù)檢驗方法。

1 生存函數(shù)假設(shè)檢驗的基礎(chǔ)

1.1 生存函數(shù)的定義

生存分布函數(shù)（SDF）也叫生存函數(shù)，常用符號S（t）表示，它描述感興趣的總體（群體）的壽命時間［8］。在t時刻SDF的估計值是來自總體的試驗單元（或受試對象）的壽命時間超過t的概率，即有下式：

式（1）中的S（t）為生存函數(shù)，T是隨機選擇的一個試驗單元（或受試對象）的壽命時間。

1.2 基本變量的定義

讓t1＜t2＜…＜tD代表不同的事件時間。對每一個i（i=1，2，…，D），讓Yi代表ti時刻之前的生存單元數(shù)目（即風(fēng)險集的大?。?，讓di代表ti時刻的失效或死亡的數(shù)目。

1.3 生存函數(shù)的估計

1.3.1 生存函數(shù)的Breslow估計

注意：Breslow估計是累計危險函數(shù)的負(fù)Nelson-Aalen估計的指數(shù)。

1.3.2 生存函數(shù)的Fleming-Harrington估計

如果頻數(shù)值不是整數(shù)，就不能計算Fleming-Harrington估計。

1.3.3 生存函數(shù)的Kaplan-Meier估計

在ti時刻的生存函數(shù)的Kaplan-Meier估計（乘積-極限）是累計乘積：

注意：式（2）、式（3）、式（4）定義的生存函數(shù)估計量都是右連續(xù)的，也就是說，在ti時刻發(fā)生的事件應(yīng)該被包含在S（ti）的估計之中。

1.4 生存函數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤

由Kalbfleisch和Prentice于1980年提出生存函數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤的格林伍德（Greenwood）估計公式如下：

1.5 兩個或多個生存函數(shù)相等的檢驗假設(shè)

讓K代表組數(shù)，Sk（t）代表第k組中的生存函數(shù)（k=1，2，…，K）。于是，被檢驗的無效假設(shè)和備擇假設(shè)分別如下。

H0：S1(t)=S2(t)=…=SK(t)，對于所有的t≤τ都成立；

H1：至少有一個Sk(t)是不同的，對于某些t≤τ成立。

2 未分層生存函數(shù)相等的假設(shè)檢驗計算公式

2.1 似然比檢驗

Lawless于1982年基于各組生存資料服從指數(shù)分布的假定，推導(dǎo)出檢驗前述“檢驗假設(shè)”的似然比統(tǒng)計量［8］，見下式：

在式（6）中，χ2是服從自由度為df=K－1的χ2分布的隨機變量（此處也叫做“檢驗統(tǒng)計量”）；Nk為第k組中事件總數(shù)（在生存分析中為“死亡”人數(shù)）；；Tk為第k組中參與檢驗的全部生存時間之和；。

2.2 六種非參數(shù)檢驗

2.2.1 六種非參數(shù)檢驗的名稱

在SAS/STAT的“LIFETEST”過程中，有六種用于比較兩組或多組生存資料的生存函數(shù)是否相等的假設(shè)檢驗方法［8］，分別是對數(shù)秩（Log-rank）檢驗、威爾科克森（Wilcoxcon）檢驗、Tarone-Ware檢驗、Peto-Peto檢驗、修正的Peto-Peto檢驗和Harrington-Fleming（p，q）檢驗。

2.2.2 基本變量的定義

讓(Ti，δi，Xi)，i=1，2，…，n，代表具有右刪失生存資料的一個獨立樣本，Ti是一個可能的右刪失的時間；δi是一個刪失的指示變量（δi=0代表Ti是刪失時間，δi=1代表Ti不是刪失時間，即事件發(fā)生的時間）；Xi=1，2，…，K代表K個不同的組；讓t1＜t2＜…＜tD代表樣本中不同的事件時間。在時刻Tj，讓W(xué)（tj）代表一個正權(quán)重函數(shù)（簡稱“權(quán)函數(shù)”），讓Yjk和djk分別代表第k組中的風(fēng)險集的大小和事件的數(shù)目，其中，。再分別讓。

2.2.3 六種非參數(shù)檢驗對應(yīng)的權(quán)函數(shù)

六種非參數(shù)檢驗的檢驗統(tǒng)計量無論是在本質(zhì)上還是在表達(dá)形式上都是一樣的，所不同的僅僅是權(quán)函數(shù)，見表1。

表1 生存資料六種非參數(shù)檢驗對應(yīng)的權(quán)函數(shù)

2.2.4 六種非參數(shù)檢驗的共同檢驗統(tǒng)計量

六種非參數(shù)檢驗的共同檢驗統(tǒng)計量見式（7）：

在式（7）中，χ2服從自由度為df=矩陣V的秩的χ2分布；v'是v的轉(zhuǎn)置向量；V-是矩陣V的廣義逆矩陣。式（7）中等號右邊各變量的具體含義如下：

在式（8）中，各分量的計算公式見式（10）：

在式（10）中，W（tj）為權(quán)函數(shù)，其定義參見前面的表1。在式（9）中，V是由vk的方差和vk與vh之間的協(xié)方差組成的矩陣，其各元素的定義如下：

2.3 校正的對數(shù)秩檢驗

校正的對數(shù)秩檢驗的檢驗統(tǒng)計量見式（13）：

在式（13）中，χ2服從自由度為K-1的χ2分布，它是對加權(quán)的K個樣本的生存函數(shù)進(jìn)行檢驗的檢驗統(tǒng)計量。式（13）中等號右邊各變量的含義和定義如下：

讓 (Ti，δi，Xi，wi)，i=1，2，…，n，代表具有右刪失的生存資料的一個獨立樣本，Ti是一個可能的右刪失的時間；δi是一個刪失的指示變量（δi=0代表Ti是刪失時間，δi=1代表Ti不是刪失時間，即事件發(fā)生的時間）；Xi=1，2，…，K代表K個不同的組；wi是LIFETEST過程的“WEIGHT”語句中指定變量在各觀測上的取值；讓t1＜t2＜…＜tD代表樣本中不同的事件時間，在時刻Tj（j=1，2，…，D），并且，對于每一個1≤k≤K，則有下式：

在時刻tj合并的樣本中，讓和分別代表風(fēng)險集的大小和事件的數(shù)目，讓分別代表風(fēng)險集中權(quán)重的數(shù)目和事件的權(quán)重數(shù)目。于是，在式（13）中，向量v中的各分量和矩陣V=（Vkh）中的各元素（即方差與協(xié)方差）分別見式（16）、式（17）、式（18）：

在式（17）中，A、B和C的內(nèi)容分別如下：

在式（18）中，A的內(nèi)容與式（19）相同；D、E和F的內(nèi)容分別如下：

3 分層生存函數(shù)相等的假設(shè)檢驗的計算公式

3.1 何為分層生存函數(shù)相等的假設(shè)檢驗問題

假定在生存資料中，有一個具有M水平的分層因素，在其各水平下均有一個具有K水平的重要試驗因素。于是，就需要考慮將M層生存函數(shù)按那個重要試驗因素分別合并起來，再進(jìn)行合并后的K個生存函數(shù)是否相等的檢驗，這就是分層生存函數(shù)相等的假設(shè)檢驗問題。

3.2 分層生存函數(shù)相等的檢驗統(tǒng)計量

進(jìn)行分層生存函數(shù)相等的假設(shè)檢驗，Klein和Moeschberger于1997年提出了如下方法：設(shè)分層因素有M個水平、重要試驗因素有K個水平、第s（s=1，2，…，M）層中的檢驗統(tǒng)計量為vs，于是，對合并后的生存函數(shù)進(jìn)行假設(shè)檢驗的檢驗統(tǒng)計量見下式：

式（25）中的χ2服從自由度為df=各層中協(xié)方差矩陣V的秩的χ2分布；v'是v的轉(zhuǎn)置向量；V-是協(xié)方差矩陣V的廣義逆矩陣。式（25）中等號右邊各變量的具體含義如下：

4 實例及SAS實現(xiàn)

4.1 問題與數(shù)據(jù)

【例1】（未分層生存資料）將26例白血病患者分為兩組，分別采用化療、化療聯(lián)合中藥兩種方法，治療后患者存活數(shù)（月）如下，其中帶“+”號的為終檢值。試估計兩組患者的生存率，并比較兩種方法治療白血病患者的生存率差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義［9］。化療組（A）：2+，13，7+，11+，6，1，11，3，17，7；化療聯(lián)合中藥組（B）：10，2+，12+，13，18，6+，19+，26，9+，8+，6+，43+，9，4，31，24。

【例2】（分層生存資料）某醫(yī)院腫瘤科提供的一份關(guān)于肺癌患者的失效時間資料［8］，因變量為患者治療后的生存時間t（d），當(dāng)t為刪失數(shù)據(jù)時，在前面加一個負(fù)號表示；考察的協(xié)變量（即危險因素或預(yù)后因素）如下：①癌細(xì)胞的類型，它有4個水平，即腺癌細(xì)胞、鱗癌細(xì)胞、小細(xì)胞肺癌和大細(xì)胞肺癌；②治療類型，它有2個水平，即標(biāo)準(zhǔn)的方法和試驗的方法；③療前處理，它有2個水平，即采取了療前處理和未采取療前處理；④患者年齡（歲）；⑤從診斷到治療的等待時間；⑥患者的行動狀態(tài)用Karnofsky率來度量，其取值用KPS表示，0≤KPS≤10表明患者完全靠醫(yī)院護(hù)理，40≤KPS≤60表明患者的行動部分受到限制，70≤KPS≤90表明患者的行動可以自理。前3個變量被當(dāng)作分類變量，后3個變量被當(dāng)作連續(xù)性變量。資料的形式為：各組患者的治療方法、癌細(xì)胞類型、同一組中的樣本含量、生存時間、KPS值、等待時間、年齡、與療前處理對應(yīng)的指示變量PR值（注：PR=0等價于令PRIOR='YES'，即表示采取了療前處理；PR=10等價于令PRIOR='NO'，即表示未采取療前處理）。（說明：因數(shù)據(jù)量很大，各變量取值從略，可查閱參考文獻(xiàn)［8］）

試按下面兩個要求分析此生存資料：其一，僅按“治療方法”一個因素分層，比較4種癌細(xì)胞類型患者的生存曲線差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義；其二，同時按“治療方法”和“有無療前處理”兩個因素分層，比較4種癌細(xì)胞類型患者的生存曲線差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義。

4.2 基于SAS軟件分析例1資料

【分析與解答】設(shè)所需要的SAS程序如下：

【程序說明】在“strata”語句中，選項“test=all”代表選擇六種非參數(shù)假設(shè)檢驗方法，其中，fleming（ρ1，ρ2）自動設(shè)置為：fleming（1），即 ρ1=1、ρ2=0；當(dāng)特別指定ρ1、ρ2為非負(fù)數(shù)且不為0時，對應(yīng)的計算結(jié)果會隨著這兩個參數(shù)的具體取值而發(fā)生改變，例如：給定fleming（1，4）與fleming（2，5）時，對應(yīng)的χ2值和P值是不同的；如果要求輸出“似然比檢驗”結(jié)果，必須加上選項“LR”。

【SAS輸出結(jié)果及解釋】

以上輸出結(jié)果中，前6行是六種非參數(shù)檢驗結(jié)果，最后一行是似然比檢驗結(jié)果。前6行檢驗結(jié)果都得到“P＜0.05”的結(jié)果；而最后一行的結(jié)果為“P＞0.05”。當(dāng)生存資料服從“指數(shù)分布”時，應(yīng)選取“似然比檢驗”結(jié)果；當(dāng)生存資料服從“威布爾分布”時，應(yīng)選取“對數(shù)秩檢驗”結(jié)果；否則，可以考慮選取其他非參數(shù)檢驗結(jié)果。通過查看圖1和圖2，可大致判斷出本例生存時間資料服從何種分布。

圖1 用于判斷生存資料是否服從指數(shù)分布的圖形

圖2 用于判斷生存資料是否服從威布爾分布的圖形

在圖1中，兩條折線都不呈直線，說明本例兩組生存資料都不服從指數(shù)分布；而在圖2中，兩條折線都近似呈直線，說明本例兩組生存資料都近似服從威布爾分布。由此可知，本例的假設(shè)檢驗結(jié)果以選擇“對數(shù)秩檢驗”結(jié)果為宜。為了便于直觀判斷哪一種治療方法所對應(yīng)的患者生存時間更長，需要呈現(xiàn)出他們的生存率曲線，見圖3。

在圖3中，左邊的生存曲線為“A組（化療組）”；右邊的生存曲線為“B組（化療聯(lián)合中藥組）”。

【統(tǒng)計結(jié)論與專業(yè)結(jié)論】因χ2=6.5792，df=1，P=0.0103＜0.05，說明兩條生存曲線之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義；由于B組（化療聯(lián)合中藥組）的生存曲線位于A組（化療組）生存曲線的右邊（見圖3），說明“化療聯(lián)合中藥”治療的效果優(yōu)于“單純化療”的效果。

4.3 基于SAS軟件分析例2資料

【分析與解答】設(shè)所需要的SAS程序如下：

因篇幅所限，第1個過程步的主要輸出結(jié)果此處從略，僅給出概括性結(jié)論。第一層：標(biāo)準(zhǔn)治療組。標(biāo)準(zhǔn)治療的4種癌細(xì)胞類型的生存曲線之間的差別所對應(yīng)的P值均小于0.05，大細(xì)胞肺癌患者的生存曲線最長。第二層：試驗治療組。試驗治療的4種癌細(xì)胞類型的生存曲線之間的差別所對應(yīng)的P值均小于0.05，肺鱗癌細(xì)胞患者的生存曲線最長。

因篇幅所限，第2個過程步的主要輸出結(jié)果此處從略，僅給出概括性結(jié)論。第一層：標(biāo)準(zhǔn)治療且未接受預(yù)處理，結(jié)果顯示，三種方法對應(yīng)的結(jié)果為P＞0.05，有4種方法對應(yīng)的P＜0.05。第二層：標(biāo)準(zhǔn)治療但接受預(yù)處理，結(jié)果顯示，七種方法對應(yīng)的結(jié)果均為P＞0.05。第三層：試驗治療且未接受預(yù)處理，結(jié)果顯示，七種方法對應(yīng)的結(jié)果均為P＜0.05。第四層：試驗治療但接受預(yù)處理，結(jié)果顯示，前六種方法對應(yīng)的結(jié)果均為P＞0.05，而最后的似然比檢驗結(jié)果為P＜0.05。

【統(tǒng)計結(jié)論與專業(yè)結(jié)論】本例資料按“治療方法”與“是否接受預(yù)處理”所形成的四層來分別比較4種癌細(xì)胞的患者生存曲線，因分析結(jié)果不盡相同，故統(tǒng)計結(jié)論與專業(yè)結(jié)論都需要在各層的條件下進(jìn)行具體描述，因篇幅所限，此處從略。

5 討論與小結(jié)

5.1 討論

在SAS/STAT的LIFETEST過程中，介紹了比較兩組或多組生存資料的差異性檢驗方法，包括似然比檢驗和六種非參數(shù)檢驗。一般來說，在構(gòu)建似然比檢驗統(tǒng)計量時，需要假定所研究的變量服從某種概率分布；而非參數(shù)檢驗，顧名思義，不假定所研究的資料服從何種概率分布。當(dāng)各種非參數(shù)檢驗用于同一個資料產(chǎn)生出不同的檢驗結(jié)果時，如何選取最終的結(jié)果就成了一個棘手的問題。通常情況下，可以選擇P值最小的非參數(shù)檢驗法給出的計算結(jié)果。例如，在例1的計算結(jié)果中，對數(shù)秩檢驗給出的P=0.0103、χ2=6.5792，而fleming（1，4）的P=0.0052、χ2=7.8139；若進(jìn)一步嘗試，還可得到fleming（3，6）的P=0.0051、χ2=7.8382。在例2的分析中，因篇幅所限，未分析定量變量（即協(xié)變量KPS DIAGTIME AGE）對生存時間的影響。

有一個易于誤解之處：在SAS輸出差異性檢驗結(jié)果時，呈現(xiàn)的標(biāo)題為“層間等效檢驗”，似乎表明：其下方給出的假設(shè)檢驗結(jié)果是針對“分層因素”各水平計算出來的。其實，標(biāo)題中的“層間”是指“試驗因素各水平間”。在例2中，試驗因素是“4種癌細(xì)胞類型”，第一種情況下的分層因素為“治療方法”，第二種情況下有兩個分層因素，即“治療方法”與“是否接受預(yù)處理”。

5.2 小結(jié)

本文分別介紹了未分層與分層條件下，兩組或多組生存資料比較的似然比檢驗和六種非參數(shù)檢驗方法，通過兩個實例并借助SAS軟件，進(jìn)行單因素和多因素生存資料的差異性分析，對SAS輸出結(jié)果作出解釋，給出統(tǒng)計結(jié)論和專業(yè)結(jié)論。