李晶晶，廖曉琴，吳繼萍，過麗珍，盧根娣

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院胃腸外科，上海201203

結(jié)直腸癌為臨床中常見的消化道惡性腫瘤，居全球惡性腫瘤死因第2 位，大部分患者在確診時(shí)已進(jìn)入疾病中晚期[1]?；熓峭砥谵D(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的重要治療方法之一，在控制腫瘤進(jìn)展、延長(zhǎng)患者生存期方面有重要意義[2]。FOLFOX 方案為目前臨床中最常用的一線化療方案，雖然大多數(shù)患者對(duì)該方案有較高的敏感性，但治療后易復(fù)發(fā)[3]，因此對(duì)于應(yīng)用FOLFOX化療方案后病情又進(jìn)展的患者而言，選擇有效且毒副作用小的二線化療方案至關(guān)重要。國(guó)內(nèi)現(xiàn)階段常用的二線化療方案為FOLFIRI 方案，但考慮到該方案不良反應(yīng)重，部分患者不耐受，對(duì)其晚期生存質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，因而臨床提出使用CAPIRI 方案進(jìn)行二線治療，但其療效和安全性還缺乏廣泛的數(shù)據(jù)支持[4-5]。因此，本研究就CAPIRI 方案治療老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線FOLFOX 方案治療失敗患者的有效性及安全性進(jìn)行了探討和分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年7月-2020年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院確診并收治的老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線FOLFOX 方案治療失敗患者122 例，按照計(jì)算機(jī)隨機(jī)分配法分成觀察組與對(duì)照組，每組61 例。觀察組中男患者42 例，女患者19 例；年齡60～85 歲，平均年齡（70.2±4.6）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（22.30±2.28）kg/m2；腫瘤部位：左半結(jié)直腸37 例，右半結(jié)直腸24例；轉(zhuǎn)移情況：?jiǎn)我晦D(zhuǎn)移44 例，多處轉(zhuǎn)移17 例。對(duì)照組中男性43 例，女性18 例；年齡61～84 歲，平均年齡（71.1±4.4）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（22.18±2.37）kg/m2；腫瘤部位：左半結(jié)直腸35 例，右半結(jié)直腸26例；轉(zhuǎn)移情況：?jiǎn)我晦D(zhuǎn)移45 例，多處轉(zhuǎn)移16 例。2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：ZLC-2018021）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理診斷明確為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，患者AJCC/UICC TNM 分期診斷為Ⅳ期，一線FOLFOX 方案治療失??；（2）影像學(xué)（如CT 檢查或核磁共振成像等）可測(cè)量病灶；（3）患者病歷資料完整；（4）患者預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3 個(gè)月，患者年齡≥60歲；（5）患者美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern cancer collaboration，ECOG)評(píng)分[6]在0～2 分區(qū)間；（6）情并同意。符合上述全部標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）者心電圖、肝功能、腎功能、尿常規(guī)及血常規(guī)等檢查結(jié)果明顯異常；（2）患者合并急、慢性感染及精神系統(tǒng)疾病、認(rèn)知功能障礙、炎癥性腸病、出血性疾?。唬?）者入組前接受過相關(guān)治療；（4）者對(duì)本次的治療藥物過敏；（5）患者合并機(jī)體其它部位原發(fā)性腫瘤。具備上述任意1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。

1.3 治療方法 給予對(duì)照組患者以FOLFIRI 方案治療，第1 d 給予患者伊立替康（上海創(chuàng)諾制藥有限公司，H20123181 為國(guó)藥準(zhǔn)字）180 mg/m2，給藥方式為靜脈滴注，靜滴時(shí)間為90 min；甲酰四氫葉酸鈣（赤峰蒙欣藥業(yè)有限公司，H15021455 為國(guó)藥準(zhǔn)字）200 mg/m2，給藥方式為靜脈滴注，靜滴時(shí)間為120 min；5-氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，H31020593為國(guó)藥準(zhǔn)字）400 mg/m2，給藥方式為靜脈滴注，靜脈滴注完成后給予2 400 mg/m2的5-氟尿嘧啶持續(xù)靜脈泵入46 h。每14 d 重復(fù)用藥1 次。

觀察組患者予以CAPIRI 方案治療，第1 d 給予患者予伊立替康180 mg/m2，給藥方式為靜脈滴注，靜滴時(shí)間為90 min；第1～7 d 予卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，H20073024 為國(guó)藥準(zhǔn)字）1 000 mg/m2，口服，每天2 次。每14 d 重復(fù)用藥1 次。

2 組均連續(xù)治療6 個(gè)月，對(duì)于整個(gè)化療過程中發(fā)生骨髓抑制、消化道穿孔等嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者停止治療并另選其它化療干預(yù)方案繼續(xù)治療，患者治療結(jié)束之后給予替吉奧或者卡培他濱以維持治療。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 （1）臨床療效：據(jù)《實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[7]分為疾病完全緩解、疾病病情穩(wěn)定、疾病病情進(jìn)展及疾病部分緩解，其中客觀緩解率=(疾病完全緩解+疾病部分緩解) /總例數(shù)×100%，疾病控制率=(疾病完全緩解+疾病部分緩解+疾病病情穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。（2）血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2 (Matrix metalloproteinase-2，MMP-2)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9) 水平檢測(cè)：采5 mL 空腹靜脈血，3 500 r·min-2條件下離心10 min，收集上層血清，用酶聯(lián)免疫吸附法[8]測(cè)定血清中MMP-2、MMP-9 及TGF-β1 水平，試劑盒由武漢金開瑞生物工程有限公司提供。（3）SF-36 評(píng)分[9]：用SF-36 生活質(zhì)量量表評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量，量表內(nèi)容含社會(huì)能力、生理能力、情感功能、精神狀態(tài)4 個(gè)維度，量表總分為100 分。（4）生存時(shí)間統(tǒng)計(jì)：以電話+門診方式對(duì)所有患者予以隨訪，總隨訪時(shí)間為24 個(gè)月，隨訪第1年，患者每3 個(gè)月到院內(nèi)復(fù)查，復(fù)查內(nèi)容包括盆腔和胸腹部CT 掃描及MRI 檢查，隨訪第2年，患者每6 個(gè)月到院內(nèi)復(fù)查。記錄無進(jìn)展生存期（從患者開始進(jìn)行治療到結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)或隨訪結(jié)束）和總生存期（從患者開始進(jìn)行治療到患者死亡或隨訪結(jié)束）。（5）不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)：據(jù)《腫瘤化療不良反應(yīng)及其對(duì)策》[10]評(píng)價(jià)，包括患者白細(xì)胞減少（低于4.0×109/L）、肝功能異常（血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平較正常值增高1.5 倍）、胃腸道反應(yīng)及患者血小板減少（低于100×109/L）和神經(jīng)毒性等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件予以數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)樣本 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，組間比較用2檢驗(yàn)；生存曲線通過Kaplan-Meier 法繪制。＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者的臨床療效比較 觀察組患者的客觀緩解率及疾病控制率較對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見表1。

表1 2 組患者的臨床療效比較

2.2 2 組患者的治療前后的血清MMP-2、MMP-9 及TGF-β1 水平比較 治療前，2 組血清MMP-2、MMP-9及TGF-β1 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后，2 組血清MMP-2、MMP-9 及TGF-β1 水平較同組治療前下降(＜0.05)，觀察組較對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見表2。

表2 2 組患者的治療前后的血清MMP-2、MMP-9 及TGF-β1 水平比較（±s）

表2 2 組患者的治療前后的血清MMP-2、MMP-9 及TGF-β1 水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，△＜0.05

組別 時(shí)間 MMP-2（U/L） MMP-9（U/L） TGF-1（mg/L）對(duì)照組(n=61)觀察組(n=61)治療前治療后治療前治療后29.96±30.88 63.32±13.16△128.82±31.27 62.92±13.06△459.77±49.19 245.51±50.13△460.10±49.32 246.12±50.45△823.60±69.63 135.57±12.26△824.41±70.01 134.23±12.32△

2.3 2 組患者的治療前后的SF-36 評(píng)分比較 治療前，2 組SF-36 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后，2 組SF-36 評(píng)分較同組治療前升高(＜0.05)，觀察組SF-36 評(píng)分高于對(duì)照組（＜0.05）。見表3。

表3 2 組患者的治療前后的SF-36 評(píng)分比較（±s，分）

表3 2 組患者的治療前后的SF-36 評(píng)分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲＜0.05

組別 時(shí)間 SF-36 評(píng)分對(duì)照組（n=61）觀察組（n=61）治療前治療后治療前治療后47.52±8.25 60.63±12.18△48.71±8.36 65.74±14.26△▲

2.4 2 組患者的生存時(shí)間比較 觀察組患者總生存時(shí)間及患者無進(jìn)展生存時(shí)間較對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）。見表4和圖1。

圖1 2 組患者的總生存和無進(jìn)展生存曲線

表4 2 組患者的生存時(shí)間比較（±s，月）

表4 2 組患者的生存時(shí)間比較（±s，月）

組別 總生存時(shí)間 無進(jìn)展生存時(shí)間對(duì)照組（n=61）觀察組（n=61）16.86±3.25 15.90±3.17 8.60±2.16 7.92±2.22

2.5 2 組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表5。

表5 2 組患者的不良反應(yīng)比較

3 討論

針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線FOLFOX 方案治療失敗患者，F(xiàn)OLFIRI 方案為其二線治療最常用，但對(duì)于二線方案中的5-氟尿嘧啶是否繼續(xù)使用是有爭(zhēng)議的。由于某些患者在使用5-氟尿嘧啶治療時(shí)，療程后期可能會(huì)出現(xiàn)耐藥情況；除此之外，因應(yīng)用5-氟尿嘧啶的劑量較大，在治療過程中需連續(xù)輸注，使口腔黏膜損傷和感染風(fēng)險(xiǎn)增加，影響患者生活質(zhì)量，且患者在連續(xù)輸注過程中，可引起患者出現(xiàn)冠脈痙攣、心肌缺血、心臟節(jié)律異常等心臟毒性反應(yīng)[11-12]。因此對(duì)于合并心臟基礎(chǔ)疾病或出現(xiàn)嚴(yán)重心臟毒性反應(yīng)的患者而言，在選擇二線化療方案時(shí)應(yīng)避免含5-氟尿嘧啶的方案?；谏鲜鲆蛩?，需要探索更為有效且安全的二線方案來彌補(bǔ)FOLFIRI 方案的不足及局限性。

伊立替康屬于喜樹堿衍生物，可促使DNA 單鏈斷裂、抑制細(xì)胞增殖[13]?？ㄅ嗨麨I為臨床上氟尿嘧啶類藥物的口服制劑，它的原型成分沒有細(xì)胞毒性，口服進(jìn)入癌細(xì)胞后通過代謝轉(zhuǎn)化為活性成分5-氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶進(jìn)入癌細(xì)胞的DNA，抵制癌細(xì)胞增殖，進(jìn)而發(fā)揮靶向抗癌效應(yīng)。該口服制劑避免了FOLFIRI方案中5-氟尿嘧啶長(zhǎng)時(shí)間靜脈滴注導(dǎo)致的出血和感染等，其主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，腹瀉為最常見，其不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度與劑量顯著相關(guān)，臨床可通過減量來減輕藥物所致的不良反應(yīng)[14-15]。有腫瘤科醫(yī)師減少CAPIRI 化療方案（伊立替康+卡培他濱）中藥物應(yīng)用劑量，發(fā)現(xiàn)其在保證臨床治療效果前提下，能夠減輕患者不良反應(yīng)[16]。本研究使用CAPIRI 方案二線治療治療老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，發(fā)現(xiàn)2 組患者的客觀緩解率、疾病控制率、患者總生存時(shí)間及患者無進(jìn)展生存時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示CAPIRI 方案療效與FOLFIRI 方案相近。人體中細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）以及基底膜的不斷降解破壞在結(jié)直腸癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用，MMPs為蛋白水解酶家族，能夠降解ECM 而改變癌細(xì)胞微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤惡性生物學(xué)行為，另外MMPs 與其抑制劑TIMP 之間的動(dòng)態(tài)平衡與基底膜降解破壞密切相關(guān)，如該平衡配打破，則會(huì)加速ECM 降解，促進(jìn)腫瘤侵襲或血行/淋巴轉(zhuǎn)移[17]。TGF-β1 為多功能細(xì)胞因子，有著誘導(dǎo)血管增生的作用[18]。本研究顯示，治療后，2 組血清MMP-2、MMP-9 及TGF-β1 水平較治療前下降，且組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示FOLFIRI 方案與CAPIRI 方案均可降低血清MMP-2、MMP-9 及TGF-β1 水平，且其改善作用基本相當(dāng)。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者通常伴有血清MMP-2、MMP-9 及TGF-β1水平的上調(diào)，3 個(gè)指標(biāo)水平測(cè)定有助于結(jié)直腸癌療效和預(yù)后評(píng)估[19-20]。老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線FOLFOX方案治療失敗患者經(jīng)二線治療后腫瘤ECM 降解和新生血管形成受到抑制，疾病進(jìn)展得以控制，病情得到緩解，因而MMP-2、MMP-9 及TGF-β1 水平會(huì)下調(diào)。本研究還顯示，治療后觀察組SF-36 評(píng)分高于對(duì)照組，觀察組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組減少，說明CAPIRI 方案二線治療老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，能夠在保證療效的情況下減少毒副反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量?？赡苁且?yàn)?，患者肝功能異常、胃腸道反應(yīng)及患者神經(jīng)毒性等毒副反應(yīng)的減少，使患者治療配合度增高，使進(jìn)食、睡眠障礙的痛苦減輕，使焦慮、恐懼等不良情緒減少，從而使患者生存質(zhì)量獲益。

綜上所述，CAPIRI 方案治療老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線FOLFOX 方案治療失敗患者的有效性及安全性較好，不良反應(yīng)較少，有助于改善患者生存質(zhì)量。但本研究隨訪時(shí)間短，有待進(jìn)一步研究。