楊海霞，范本芳，丁文彬，劉鍇鈺，江曉冬，鄧小文

1.南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院放療科，江蘇南通226001；2.南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院大內(nèi)科，江蘇南通226001；3.南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院介入科，江蘇南通226001；4.南通大學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)，江蘇南通226019

膽管癌是起源于膽管上皮的惡性腫瘤，好發(fā)于老年女性。該病常起病隱匿，患者早期多無明顯不適反應(yīng)，故診斷時(shí)多處于終末期，預(yù)后差。雖然外科手術(shù)目前是有適應(yīng)癥的膽管癌患者首選治療方式，但其5年整體生存率僅為10%～44%[1]。經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)和內(nèi)鏡下支架置入術(shù)在內(nèi)的姑息性治療是進(jìn)展期膽管癌患者的主要治療方法，有助于改善患者的臨床癥狀并提高生活質(zhì)量。多數(shù)膽管癌患者因膽道梗阻，食欲和進(jìn)食量下降，嚴(yán)重影響患者的營養(yǎng)狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不良是膽管癌住院患者的常見現(xiàn)象[2]。營養(yǎng)不良不僅減弱患者對(duì)腫瘤的抵抗力，而且增加住院天數(shù)，影響治療療效，還昭示患者預(yù)后不良[3]。因此，評(píng)估膽管癌患者的營養(yǎng)狀態(tài)具有重要的臨床意義。

預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index,PNI）是評(píng)估患者營養(yǎng)和免疫狀態(tài)的經(jīng)典指標(biāo)，主要由血漿白蛋白水平和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)決定；營養(yǎng)控制狀態(tài)（controlling nutritional status,CONUT）評(píng)分是2005年由學(xué)者Ignacio 提出，在PNI 的基礎(chǔ)上增加了膽固醇這一指標(biāo)，能夠更好的反應(yīng)患者的營養(yǎng)免疫狀態(tài)[4]。既往研究表明，CONUT 和PNI 與多種惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)[5-7]，然而其在膽管癌患者預(yù)后中的應(yīng)用較少報(bào)道。本研究擬評(píng)估CONUT 評(píng)分和PNI 對(duì)于老年膽管癌患者預(yù)后評(píng)估的能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入2016年1月-2020年12月南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的104 例行姑息性治療的老年膽管癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)（1）老年患者（年齡≥60 歲）；（2）原發(fā)性肝外膽管細(xì)胞癌，經(jīng)增強(qiáng)CT 和/或磁共振診斷；（3）患者臨床及隨訪資料完整；（4）患者簽署知情同意書。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)（1）患者臨床或隨訪數(shù)據(jù)不完整；（2）在采血前一個(gè)月內(nèi)患者接受腸外營養(yǎng)。具有上述任意一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。

1.2 觀察指標(biāo)與方法 通過電子病例系統(tǒng)收集患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、糖類抗原CA199、癌胚抗原CEA、肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶AST 和總膽紅素、血清白蛋白）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、血常規(guī)（中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)）等結(jié)果。隨訪時(shí)間截止至2021年2月，隨訪終點(diǎn)定義為患者死亡。當(dāng)患者出現(xiàn)隨訪終點(diǎn)時(shí)即退出隨訪隊(duì)列；若至隨訪截止日期仍存活，則為刪失數(shù)據(jù)。

1.3 CONUT 及PNI CONUT 評(píng)分由3 個(gè)指標(biāo)決定，即血清白蛋白、淋巴細(xì)胞總數(shù)和血清膽固醇水平。血清白蛋白分為≥35 g/L、30～34.9 g/L、25～29.9 g/L 以及＜25 g/L，分別計(jì)0、2、4 和6 分；淋巴細(xì)胞總數(shù)分為1.60×109/L、1.20～1.59×109/L、0.8～1.19× 109/L 以及＜0.8×109/L，分別計(jì)0、1、2 和3 分；總膽固醇分為180 mg/dL、140～179 mg/dL、100～139 mg/dL 以及＜100 mg/dL，分別計(jì)0、1、2 和3 分。將上述3 個(gè)指標(biāo)的得分相加即為CONUT 評(píng)分，總分12 分。一般CONUT 評(píng)分：0～1 分為正常，2～4 分為輕度營養(yǎng)不良，5～8 分為中度營養(yǎng)不良，9～12 分為重度營養(yǎng)不良。通過日本學(xué)者小野寺創(chuàng)建的公式計(jì)算PNI=血清白蛋白（mg/dL）+0.005×淋巴細(xì)胞總數(shù)（個(gè)/mm3）[8]。PNI≥50 提示營養(yǎng)狀態(tài)正常；45≤PNI＜50、40≤PNI＜45 以及PNI＜40 分別提示輕度、中度和重度營養(yǎng)不良。根據(jù)患者CONUT 評(píng)分將患者分為CONUT≥5組和CONUT≤4 組或根據(jù)PNI 評(píng)分分為PNI＞46.2 組和PNI≤46.2 組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，以獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行比較；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位區(qū)間）表示，組間采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以例數(shù)和百分率表示計(jì)數(shù)資料，組間采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法比較。Kaplan-Meier 法計(jì)算患者生存期，并以log-rank 檢驗(yàn)比較2組患者預(yù)后的差異。利用受試者工作特征（Receiveroperating characteristic,ROC）曲線明確CONUT 和PNI 區(qū)分患者預(yù)后的敏感性、特異性以及曲線下面積（Area under the curve,AUC）。＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入104 例患者，包括48 例男性和56 例女性。患者中位CONUT 評(píng)分為5 分，中位PNI 為46.85。見表1。

表1 患者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.2 CONUT 評(píng)分及PNI 鑒別患者預(yù)后結(jié)局的能力ROC 曲線提示，CONUT 評(píng)分最佳切割值取4 分時(shí)，CONUT 鑒別患者結(jié)局是否死亡的AUC 為0.76（95%CI：0.67～0.84），敏感性和特異性分別為62.5%（95%CI:51.5%～72.6%）和93.75%（95%CI:69.8%～99.8%）；PNI 最佳切割值定為46.2 時(shí)，PNI 鑒別患者結(jié)局是否死亡的AUC 為0.83（95%CI:0.75～0.90），敏感性和特異性分別為46.2%（95%CI:51.5%～72.6%）和93.75%（95%CI:69.8%～99.8%）。CONUT 和PNI 鑒別患者結(jié)局是否死亡的AUC 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.32）。見圖1。

圖1 營養(yǎng)控制狀態(tài)評(píng)分（CONUT）和預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）鑒別患者預(yù)后結(jié)局是否為死亡的ROC 曲線

2.3 生存分析 在隨訪期內(nèi)，共有88 例（84.62%）患者死亡。所納入患者中位生存期41 周（圖2A）。根據(jù)ROC 結(jié)果將所納入患者分為CONUT≤4 組和CONUT≥5 組或PNI≤46.2 組和PNI＞46.2 組。如圖2B和2C 所示，CONUT≥5 組或PNI≤46.2 組患者整體生存率顯著低于CONUT≤4 組（中位生存期40 周61 周，＜0.001）或PNI＞46.2 組（中位生存期34 周50 周，＜0.001）。

圖2 膽管癌患者的生存曲線

2.4 患者整體生存率的單因素和多因素分析 如表2所示，單因素分析提示CA199、總膽紅素、CONUT 及PNI 均為膽管癌患者整體生存率的預(yù)測因素；如表3所示，多因素分析顯示CA199（HR=2.12，95%CI：1.34～2.89）、CONUT（HR=2.01，95%CI：1.44～3.12）及PNI（HR=1.95，95%CI：1.32～2.74）是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 膽管癌患者整體生存率的單因素分析

表3 膽管癌患者整體生存率多因素分析

2.5 CONUT 及PNI 與CA-199 和總膽紅素的關(guān)系 鑒于CA199 和總膽紅素與患者預(yù)后相關(guān)，比較不同營養(yǎng)狀態(tài)患者CA199 和總膽紅素的差別。結(jié)果提示，CONUT≤4 組 CA199 顯著低于 CONUT≥5 組（＜0.05），CONUT≤4 組總膽紅素顯著高于 CONUT≥5 組（＜0.05）。PNI≤46.2 組和PNI＞46.2 組亦有相同發(fā)現(xiàn)（＜0.001）。見圖3。

圖3 膽管癌患者不同營養(yǎng)狀態(tài)CA199 和總膽紅素的小提琴圖

3 討論

膽管癌惡性程度較高，且患者發(fā)現(xiàn)時(shí)多失去手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后較差。此外，膽管癌常導(dǎo)致惡性膽道梗阻和肝功能不全，因而經(jīng)皮肝穿刺膽道引流或內(nèi)鏡下膽道支架置入等姑息治療常用于改善患者的癥狀[9]。本研究主要探索了營養(yǎng)狀態(tài)對(duì)于姑息治療的老年膽管癌患者預(yù)后評(píng)判的意義，發(fā)現(xiàn)CONUT 和PNI 與患者的預(yù)后相關(guān)。

營養(yǎng)不良在惡性腫瘤患者中極為常見，在多種惡性腫瘤中被證實(shí)與患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及預(yù)后有關(guān)[10-12]。因此，目前臨床對(duì)于惡性腫瘤患者的營養(yǎng)評(píng)估越來越受到重視。本研究發(fā)現(xiàn)，姑息治療的老年膽管癌患者中位CONUT 評(píng)分和PNI 評(píng)分分別為5 和46.85，表明超過半數(shù)患者存在中-重度營養(yǎng)不良。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，膽管癌伴梗阻性黃疸患者術(shù)前腸外營養(yǎng)有助于增強(qiáng)患者的免疫力和減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[13]。

PNI 是臨床常用的評(píng)估患者營養(yǎng)狀態(tài)的工具，其主要包含血清白蛋白和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)兩項(xiàng)指標(biāo)，可以反應(yīng)患者營養(yǎng)狀況和機(jī)體免疫能力。CONUT 是2005年首次提出，在PNI 的兩項(xiàng)指標(biāo)上增加了膽固醇水平作為評(píng)估患者營養(yǎng)和免疫狀態(tài)的指標(biāo)。既往有大量研究發(fā)現(xiàn)PNI 和CONUT 與卵巢癌[14]、乳腺癌[15]、淋巴瘤[16]、肺癌[7]和結(jié)直腸癌[17]等患者的預(yù)后相關(guān)。本研究結(jié)果提示，CONUT≥5 和PNI≤46.2 的膽管癌患者預(yù)后不良，這與既往報(bào)道結(jié)果一致。Miyata 等[18]對(duì)肝內(nèi)膽管癌的研究提示，術(shù)前CONUT 評(píng)分有助于評(píng)估術(shù)后患者的整體生存期，但與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率無關(guān)。Cui 等[19]評(píng)估了營養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)CONUT、PNI和C-反應(yīng)蛋白/白蛋白等指標(biāo)對(duì)于膽管癌經(jīng)皮肝穿肝內(nèi)膽道支架植入聯(lián)合125I 粒子腔內(nèi)治療患者的預(yù)后評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)CONUT 和PNI 可作為無法手術(shù)切除的膽管癌患者的預(yù)后工具。Wang 等[20]發(fā)現(xiàn)對(duì)肝門部膽管癌患者手術(shù)切除后預(yù)后的評(píng)估CONUT 優(yōu)于PNI，而本研究并未發(fā)現(xiàn)CONUT 和PNI 對(duì)于預(yù)后評(píng)估的能力存在差異，這可能與研究所納入人群及相應(yīng)的干預(yù)措施不同有關(guān)。

本研究單因素分析中，CA199 和總膽紅素水平與患者預(yù)后相關(guān)，多因素分析更加證實(shí)CA199 是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往研究結(jié)論一致。Moro等[21]證實(shí)，CA199 與肝內(nèi)膽管癌的1年生存率相關(guān)。薈萃分析亦表明CA199 與膽管癌患者的預(yù)后有關(guān)[22]。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)-免疫狀態(tài)較好的亞組CA199 顯著低于營養(yǎng)-免疫狀態(tài)較差亞組，再次證實(shí)患者營養(yǎng)-免疫狀態(tài)和CA199 對(duì)預(yù)后具有顯著影響。

需要指出的是，CONUT 和PNI 能夠預(yù)判患者的預(yù)后的具體機(jī)制尚不明確。目前理論認(rèn)為可能與下列因素有關(guān)：首先，患者營養(yǎng)-免疫狀態(tài)差會(huì)增加感染等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，延遲甚至是阻礙治療，導(dǎo)致患者腫瘤進(jìn)展[23]；其次，長期營養(yǎng)不良可招致慢性炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，加重腫瘤患者體內(nèi)的一系列分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[24]；最后，CONUT 和PNI 中的單個(gè)指標(biāo)，包括白蛋白[25]、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)[26]和總膽固醇[27]均有文獻(xiàn)證實(shí)與膽管癌患者的預(yù)后相關(guān)。

本研究表明營養(yǎng)支持可能對(duì)改善老年膽管癌患者預(yù)后有所幫助。然而本研究為回顧性分析，不能除外數(shù)據(jù)偏移對(duì)結(jié)論的影響。因此，未來有必要進(jìn)行前瞻性、多中心研究以明確改善老年膽管癌患者營養(yǎng)免疫狀態(tài)能否提高患者的預(yù)后。綜上所述，本研究探討了姑息治療的老年膽管癌患者CONUT 和PNI 評(píng)分與患者預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CONUT 及PNI 是評(píng)估患者預(yù)后的潛在指標(biāo)。CONUT≥5 或PNI≤46.2 提示患者預(yù)后不良。因而在臨床工作中醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該類患者營養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估并制定針對(duì)性的方案，增強(qiáng)患者的營養(yǎng)-免疫狀態(tài)，可能有助于改善患者的預(yù)后。