齊鄭，顏志軍，楊玲

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科上海200092；2.上海市閔行區(qū)華漕社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海201107；3.上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院，上海201100

肺癌患者5年生存率約為18%，而晚期患者僅3.9%[1]，肺癌是我國(guó)癌癥死亡的主要原因，是我國(guó)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。隨著人口老齡化，老年人肺癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[3]，肺癌的早診早治是改善預(yù)后的關(guān)鍵。腺癌是肺癌最常見(jiàn)的類型[4]，其早期影像常為磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodules，GGN）[5]。GGN表現(xiàn)為磨砂玻璃質(zhì)地的云霧狀淡薄影，病灶內(nèi)保留了支氣管和血管邊緣，而在縱膈窗上GGN 通常不顯示，或僅顯示病灶的實(shí)性成分[6]。根據(jù)GGN 有無(wú)實(shí)性成分，分為純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground-glass nodules,pGGN）和混合磨玻璃結(jié)節(jié)(mixed ground-glass nodules,mGGN)。隨著基于計(jì)算機(jī)斷層掃描 (computed tomography，CT) 的高危人群肺癌篩查工作的開(kāi)展，越來(lái)越多的肺結(jié)節(jié)，尤其是GGN 患者被篩查出來(lái)，早期診斷對(duì)改善肺癌患者的預(yù)后極為重要[7]。本研究通過(guò)分析中老年肺部磨玻璃結(jié)節(jié)的臨床影像、病理等特點(diǎn)，總結(jié)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，提高對(duì)早期肺癌的診斷水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本社區(qū)醫(yī)聯(lián)體單位閔行區(qū)中心醫(yī)院在2018年1月-2020年12月期間通過(guò)轉(zhuǎn)診收治的年齡≥50 歲的肺磨玻璃結(jié)節(jié)患者116 例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）結(jié)節(jié)直徑≤3cm，影像表現(xiàn)為GGN；（2）首次發(fā)現(xiàn)病灶，未進(jìn)行相關(guān)治療；（3）胸腔鏡術(shù)后病理學(xué)診斷為腺癌（臨床分期為T1N0M0，IA)、早期浸潤(rùn)前病變；（4）相關(guān)臨床資料完整。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)（1）實(shí)性結(jié)節(jié),結(jié)節(jié)直徑＞3 cm；（2）轉(zhuǎn)移性肺腫瘤、合并其他惡性腫瘤；（3）合并全身免疫性疾病。具有上述任意一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。

1.3 方法 回顧性分析磨玻璃結(jié)節(jié)手術(shù)病理診斷為早期肺腺癌或其浸潤(rùn)前病變的患者臨床資料，包括性別、年齡、家族史和吸煙等情況。病理檢查結(jié)果依據(jù)2015年的WHO 肺腫瘤組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行，主要包括：浸潤(rùn)前病變（preinvasive lesions，PIL）和浸潤(rùn)性病變（invasive lesions，IL）。PIL 包括不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）。IL 包括微浸潤(rùn)腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）、浸潤(rùn)性腺癌（invasive adenocarcinoma，IA）及浸潤(rùn)性黏液腺癌（invasive mucinous adenocarcinoma，IMA）。依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，將病例分為PIL 組和IL 組。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 HRCT 檢查 使用儀器為SIMENS SOMATOM Definition AS 螺旋CT 機(jī)，設(shè)置高分辨率模式，參數(shù)120 kV，CARE DOSE-4D 調(diào)節(jié)電流，常規(guī)重建層厚5 mm，靶重建層厚1.0 mm，層厚間隔1.0 mm。患者取仰臥位，掃描范圍從胸廓入口至膈肌。檢查結(jié)果包括結(jié)節(jié)大小、結(jié)節(jié)邊緣是否光滑規(guī)則、毛刺征、分葉征、血管征、胸膜凹陷征和支氣管征等。

1.4.2 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) 檢測(cè)時(shí)間為術(shù)前1～2 周內(nèi)。采集每1 例患者的空腹靜脈血4 mL，留取血清，置于4 °冰箱，24 h 內(nèi)完成檢測(cè)。免疫檢測(cè)所用儀器為Roche Cobas8000 E602 模塊全自動(dòng)免疫分析儀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)與方差齊性檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料，組間比較行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本檢驗(yàn)。以例數(shù)和百分率表示計(jì)數(shù)資料，采用2檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線，分析血清CA211 對(duì)浸潤(rùn)性病變的臨床區(qū)分價(jià)值。浸潤(rùn)性GGN 影響因素采用單因素和多因素Logistic 回歸分析。＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料比較 116 例患者，年齡50～83 歲，平均年齡（64.7±7.4）歲，男性42 例，女性74 例。分為PIL 組24 例，男性6 例，女性18 例，年齡51～76歲，平均年齡（63.3±7.8）歲；IL 組92 例，男性36例，女性56 例，年齡50～83 歲，平均年齡（65.0±7.2）歲。2 組一般資料，以及年齡≥70 歲亞組與50～59 歲亞組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 116 例磨玻璃結(jié)節(jié)患者一般臨床資料比較

2.2 2 組病例常見(jiàn)血清腫瘤標(biāo)記物的水平比較 2 組血清CA211 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2 組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 繪制CA211 和GGN 最大直徑的ROC 曲線 ROC曲線分析顯示，CA211 的最佳閾值為2.325 U/mL,曲線下面積（area under the curve，AUC）=0.786（＜0.01），診斷浸潤(rùn)性病變的靈敏度和特異度分別為72.8%和79.2%；GGN 最大直徑的閾值為9.5 mm，AUC=0.784（＜0.01），區(qū)分浸潤(rùn)病變的靈敏度和特異度分別為70.7%和79.2%。見(jiàn)圖1。

圖1 CA211 和GGN 最大徑的ROC 曲線圖

2.4 病理結(jié)果和影像學(xué)特征 2 組GGN 的最大徑的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），GGN 在右肺上葉出現(xiàn)的百分比最高。IL 組右肺上葉多見(jiàn)，PIL 組左肺上葉多見(jiàn)，GGN 在左肺上葉和右肺上葉分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（＞0.05），同樣對(duì)GGN 在各肺葉分布上進(jìn)行卡方檢驗(yàn)差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

病理結(jié)果：116 例患者磨玻璃結(jié)節(jié)病理組織最大直徑平均值（10.60±4.09）mm，其中PIL 24 例，病理組織最大直徑平均（7.63±2.60）mm，包括2 例AAH，22 例 AIS；IL 92 例，病理組織最大直徑平均（11.38±4.06）mm,包括22 例MIA 和70 例IA。GGN的最大徑在2 組上有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＜0.05），并繪制ROC 曲線得出截?cái)嘀禐?.5mm。見(jiàn)表3和圖1。

表3 GGN 影像和病理大小比較

影像征象：從病例中篩選純磨玻璃結(jié)節(jié)、混合磨玻璃結(jié)節(jié)圖像4 幅，病理診斷為AAH 及IMA,從GGN 大小、密度、邊緣、內(nèi)部征象進(jìn)行描述。見(jiàn)圖2～5。

圖2

圖4

圖5

2.5 GGN 浸潤(rùn)性影響因素的單因素Logistic 回歸分析Logistic 二元回歸分析，GGN 類型、毛刺征、分葉征、CA211 作為GGN 危險(xiǎn)因素對(duì)GGN 浸潤(rùn)有預(yù)測(cè)價(jià)值（＜0.05）。見(jiàn)表4～表5。

表4 GGN 浸潤(rùn)性影響因素的單因素Logistic 回歸分析

評(píng)價(jià)GGN 病例的影像征象和臨床等數(shù)據(jù)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為磨玻璃結(jié)節(jié)的類型、毛刺征、分葉征、CA211（＜0.05)，對(duì)上述采用Logistic 多因素回歸分析。見(jiàn)表5

表5 GGN 浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)因素的多因素Logistic 回歸分析

從上述Logistic 回歸分析，得出風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，即：GGN 惡性概率=ex／(1+ex)，x ＝-4.565+4.157×GGN 類型+3.530×毛刺征+2.115×分葉征+0.982 ×CA211，e 為自然對(duì)數(shù)的底，變量，GGN 類型中純磨玻璃=0，混合磨玻璃=1；無(wú)毛刺征=0，有毛刺征=1；無(wú)分葉征=0，有分葉征=1。

3 討論

隨著我國(guó)人口老齡化加重，肺癌已成為老年人生命健康的重大威脅[9]。胸部CT 的廣泛應(yīng)用給腫瘤的早發(fā)現(xiàn)帶來(lái)了機(jī)會(huì)，但是因GGN 的惡性潛質(zhì)和異質(zhì)性等特點(diǎn)，判斷腫瘤的良惡性尤其具有挑戰(zhàn)性[10]。

CA211（CYFRA211）是一種可溶性酸性多肽，主要存在于單層或復(fù)層上皮腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)中，對(duì)早期肺癌診斷具有重要意義[11]。研究顯示在影像學(xué)表現(xiàn)為實(shí)性或部分實(shí)性腺癌的患者中，術(shù)前血清CA211 升高是GGN 特征腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素[12]。本研究顯示IL 組和PIL 組在CA211 水平上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ROC 曲線顯示CA211 區(qū)分PIL 組和IL 組的截?cái)嘀禐?.325 U/mL，AUC=0.786 (＜0.01)，診斷的靈敏度和特異度分別為72.8%和79.2%，當(dāng)臨床影像提示為GGN 形態(tài)，且有CA211 大于2.325 U/mL 時(shí)，結(jié)節(jié)為侵襲性病變風(fēng)險(xiǎn)可能性較大。

GGN 是肺腺癌的一種早期形態(tài)，分為pGGN、mGGN。PIL 在CT 影像上多表現(xiàn)為光滑的pGGN，而IL 實(shí)性成分增多則表現(xiàn)為mGGN。GGN 在浸潤(rùn)轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，通常伴有體積、質(zhì)量、密度等變化反映出結(jié)節(jié)生長(zhǎng)、體現(xiàn)腫瘤的活躍性及侵襲性[13]。從上述CT 影像圖3～5 中可以看出同1 病例3 層圖像的縮影式反應(yīng)了GGN 的內(nèi)部生長(zhǎng)進(jìn)展歷程，肺窗中圖片4中結(jié)節(jié)有部分實(shí)性改變，實(shí)性成分對(duì)邊緣（胸膜）的偏向性牽拉，支氣管征較明顯，上下層圖片3、5 中結(jié)節(jié)仍為純磨玻璃樣形態(tài)，但也出現(xiàn)了支氣管充氣征的表現(xiàn)。此外，本研究結(jié)果中PIL 組GGN 直徑（7.63±2.60）mm 和IL 組平均直徑（11.38±4.06）mm 相比2組存在差異，GGN 直徑的截?cái)嘀禐?.5 mm，當(dāng)GGN 直徑＞9.5 mm 時(shí)，結(jié)節(jié)為侵襲性病變風(fēng)險(xiǎn)更大，因此，結(jié)節(jié)大小也是評(píng)估侵襲性的重要指標(biāo)參數(shù)[10]。

圖3

IL 多呈現(xiàn)邊緣不規(guī)則、毛刺、分葉、血管集束征和胸膜牽拉等表現(xiàn)。通過(guò)多因素Logistic 回歸分析，得出肺癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型為:GGN 惡性概率=ex/(1+ex)，=-4.565+4.157×GGN 類 型+3.530× 毛 刺征+2.115×分葉征+0.982×CA211。即GGN 的類型如為混合性，影像學(xué)出現(xiàn)毛刺征、分葉征，并且血清CA211水平升高，則其浸潤(rùn)性病變風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，此模型中磨玻璃結(jié)節(jié)的最大直徑在風(fēng)險(xiǎn)因素統(tǒng)計(jì)時(shí)無(wú)明顯差異，考慮可能與本研究中磨玻璃結(jié)節(jié)的病理學(xué)直徑為≤2 cm 有關(guān),也有研究認(rèn)為GGN 的大小和腫瘤穩(wěn)定性不相關(guān)[14]。本研究中毛刺征、分葉征經(jīng)統(tǒng)計(jì)為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，和多項(xiàng)研究結(jié)果主要結(jié)論符合[15-16]。分析中各統(tǒng)計(jì)因素可信區(qū)間范圍大，考慮與研究樣本量相對(duì)較小有關(guān)，但是可以作為前期研究，今后需要進(jìn)行多中心和大樣本的研究，以期得出更可靠的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

綜上，GGN 的浸潤(rùn)性與結(jié)節(jié)的類型、影像學(xué)毛刺征、分葉征、血清CA211 水平密切相關(guān)，CA211水平＞2.325 U/mL 和GGN 直徑＞9.5 mm 對(duì)預(yù)測(cè)中老年GGN 的惡性傾向有重要的臨床診斷價(jià)值。