陳杰，王明哲，張卓成，計高榮

1.上海市中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院西藥室；2.上海市中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院神經內科；3.上海市中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院急診科 上海200021

阿爾茨海默病(AD) 是老年人常見的進行性中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，起病較為隱匿，主要臨床表現(xiàn)為記憶力減退、視聽嗅觸味五感退化、出現(xiàn)認知功能障礙[1，2]。該病多發(fā)于65 歲及以上的老年人，女性患者較多。有研究報道，我國目前該病發(fā)病率在0.5%左右，且呈逐年增高趨勢，嚴重威脅了老年人的生命安全[3]。因此在病情確診后應給予積極干預，包括藥物治療及精神護理[4]。本研究考察了多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞和復方吡拉西坦腦蛋白水解物治療AD 患者的臨床效果，旨在為AD 的治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年1月-2019年12月在上海市中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院門診治療的105 例AD 患者的病例，分為多奈哌齊組、丁苯酞組和聯(lián)合組。

納入標準：符合以下全部條件的患者。（1）參照2011年中華醫(yī)學會《中國癡呆與認知障礙診治指南》對AD 的診斷標準[5]；（2）年齡60 歲及以上；（3）簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分＜27 分；（4）患者或家屬知情且同意配合本研究。

排除標準：符合以下任一條件的患者。（1）伴有其他精神疾病，如帕金森病及精神分裂等；（2）存在血管性、路易體或者腦腫瘤等神經系統(tǒng)疾病導致的癡呆；（3）抑郁癥所致的癡呆(漢密爾頓抑郁量表大于7 分)[6]；（4）濫用藥物所致的癡呆；（5）甲狀腺功能異常、葉酸缺乏等導致的癡呆；（6）嚴重心血管疾?。唬?）嚴重肝腎功能損壞、內分泌等疾??；（8）意識出現(xiàn)障礙，如言語障礙等。

多奈哌齊組35 例，男性23 例，女性12 例，年齡61～79 歲，平均年齡(71.6±7.3) 歲；病程1～13年，平均病程( 6.1±2.6) 年；文化程度：小學及以下12例，中學15 例，大學及以上8 例；治療前MMSE 評分(17.7±3.6)。

丁苯酞組35 例，男性23 例，女性12 例，年齡60～79 歲，平均年齡(70.8±8.3) 歲；病程1～12年，平均病程( 6.2±3.1) 年；文化程度：小學及以下9 例，中學21 例，大學及以上5 例；治療前MMSE 評分(17.2±3.7)。

聯(lián)合組35 例，男性21 例，女性14 例，年齡60～79 歲，平均年齡(71.2±7.1) 歲；病程1～12年，平均病程(5.8±2.7) 年；文化程度：小學及以下10 例，中學19 例，大學及以上6 例；治療前MMSE 評分(18.2±3.4)。

本研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準（SHSG2016-136），所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 多奈哌齊組患者給予鹽酸多奈哌齊片(衛(wèi)材(中國) 藥業(yè)有限公司，國藥準字H20070181，規(guī)格5 mg)治療，口服5mg/次，睡前服用，每天1 次。

丁苯酞組患者在多奈哌齊組患者治療的基礎上，加服丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050299，規(guī)格0.1 g)，口服0.2 g/次，每天3 次。

聯(lián)合組在多奈哌齊組的基礎上加服丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050299，規(guī)格0.1 g)，口服0.2 g/次，每天3 次，復方吡拉西坦腦蛋白水解物片(長春長慶藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H22025316，規(guī)格：每片含吡拉西坦0.2 g，腦蛋白水解物0.12 g，谷氨酸20 mg，硫酸軟骨素20 mg，維生素B10.5mg，維生素B20.5mg，維生素B60.25mg，維生素E 2 mg)，口服3 片/次，每天3 次。

3 組患者均以治療3 個月為1 個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 腦血管儲備 對比3 組患者治療前后的腦血管儲備功能，使用RIMED 型經顱多普勒超聲診斷儀(TCD)進行檢測。采用TCD 屏氣試驗，檢測平均血流速度(MFV)，搏動指數(shù)(PI)，屏氣指數(shù)(BHI) 和 腦血管反應性（CVR）。

1.3.2 認知功能 對比3 組患者治療前后的認知功能。由本院精神科主任醫(yī)師采用MMSE 評分[7]對患者的認知功能進行評價，該量表包括定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶能力、語言能力，共五個方面，總分為30 分，分數(shù)越高則表明認知水平越高。

1.3.3 日常生活能力 對比3 組患者治療前后的日常生活能力。采用日常生活能力量表(ADL)[8]進行評分，該量表主要包括軀體生活自理量表（上廁所、進食、穿衣、梳洗、行走、洗澡，共6 項），以及工具性日常生活能力量表（打電話、購物、備餐、做家務、洗衣、使用交通工具、服藥、自理經濟，共8 項）。每項根據(jù)難易程度分別記1～4 分，14 項共計總分56 分，分數(shù)越高表示日常生活能力越低。

1.3.4 安全性 觀察并記錄3 組患者治療期間的不良反應的發(fā)生情況，如過敏、皮膚黏膜出血、頭痛、失眠以及胃腸道反應等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 15.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(±s) 表示，多組間比較采用方差分析，組內比較采用LSD-t 檢驗。＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 腦血管儲備比較 3 組治療前MFV、PI、BHI 和CVR 對比，差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。治療3 個月后，聯(lián)合組患者MFV、PI、BHI 和CVR 治療前后的差值大于丁苯酞組和多奈哌齊組（＜0.05）；丁苯酞組患者MFV、PI、BHI 和CVR 治療前后的差值大于多奈哌齊組（＜0.05）。

2.2 認知功能比較 治療前，3 組MMSE 評分對比差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。治療后，聯(lián)合組患者MMSE治療前后的差值大于丁苯酞組和多奈哌齊組（＜0.05）；丁苯酞組患者MMSE 治療前后的差值大于多奈哌齊組（＜0.05）。

表1 3 組患者的腦血管儲備比較（±s）

表1 3 組患者的腦血管儲備比較（±s）

注：與多奈哌組比較，△＜0.05；與丁苯酞組比較，▲＜0.05

組別 時期 MFV/(cm/s) PI BHI CVR/%聯(lián)合組35丁苯酞組35多奈哌齊組35治療前治療后差值治療前治療后差值治療前治療后差值64.6±5.7 81.7±7.2 16.98±6.31△▲64.0±6.3 76.3±7.0 12.23±6.14△64.1±6.5 72.2±6.0 8.51±5.94 0.79±0.10 0.51±0.07 0.29±0.09△▲0.84±0.13 0.61±0.07 0.22±0.10△0.74±0.12 0.66±0.09 0.10±0.10 0.63±0.09 1.13±0.12 0.52±0.11△▲0.61±0.10 0.94±0.12 0.34±0.09△0.64±0.10 0.81±0.13 0.18±0.07 20.3±3.4 31.5±3.2 11.4±3.6△▲20.5±3.7 29.6±3.0 8.9±3.3△20.9±3.1 26.8±3.5 7.1±3.2

表2 3 組患者的MMSE 評分比較(±s，分)

表2 3 組患者的MMSE 評分比較(±s，分)

注：與多奈哌組比較，△＜0.05；與丁苯酞組比較，▲＜0.05

組別 治療前 治療后 差值聯(lián)合組丁苯酞組多奈哌齊組35 35 35 16.6±3.5 16.4±3.1 16.9±3.7 24.6±4.5 22.3±4.8 20.9±3.9 8.23±4.23△▲6.01±3.84△4.23±3.45

2.3 日常生活能力比較 治療前，3 組ADL 評分對比，差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。治療后，聯(lián)合組患者ADL 治療前后的差值大于丁苯酞組和多奈哌齊組（＜0.05）；丁苯酞組患者ADL 治療前后的差值大于多奈哌齊組（＜0.05）。

表3 3 組患者的ADL 評分比較(±s，分)

表3 3 組患者的ADL 評分比較(±s，分)

注：與多奈哌組比較，△＜0.05；與丁苯酞組比較，▲＜0.05

組別 治療前 治療后 差值聯(lián)合組丁苯酞組多奈哌齊組35 35 35 39.6±4.3 39.2±5.1 40.4±4.6 49.8±5.5 46.9±5.2 43.7±4.9 10.2±4.9△▲7.4±4.8△4.4±5.1

2.4 安全性比較 治療期間，聯(lián)合組、丁苯酞組、多奈哌齊組患者各發(fā)生1 例胃腸道反應，表現(xiàn)為輕度腹瀉、惡心等，可自行緩解。3 組的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。3 組患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能檢查均無異?，F(xiàn)象發(fā)生。

3 討論

當前研究認為AD 與遺傳因素、免疫系統(tǒng)疾病及精神因素等有關。淀粉樣蛋白過度沉積在腦組織及腦血管壁可產生神經毒性及腦血管毒性，這些是該病產生的重要原因。多奈哌齊是膽堿酯酶抑制藥，通過可逆抑制乙酰膽堿酯酶，大腦皮質的乙酰膽堿含量增加，有效改善AD 患者的認知功能障礙，這可能是由于乙酰膽堿能有助于改善腦部神經傳導活性及糾正學習功能障礙等[9-10]。多奈哌齊口服后在患者體內作用時間長，安全性好，可作為一種長效的阿爾茨海默病促智治療藥[11]。

由于AD 具有明顯的異質性，發(fā)病原因較復雜，單純應用多奈哌齊治療AD的療效不能令人完全滿意。除了采用單胺氧化酶抑制劑來提高腦內乙酰膽堿水平外，治療AD 還可以考慮改善腦部微循環(huán)。

丁苯酞是一種人工合成的脂溶性藥物，能通過血腦屏障，是《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中腦梗死急性期的推薦用藥[12]。丁苯酞通過改善腦部微循環(huán)，清除 淀粉樣蛋白，保護線粒體等來減少神經功能破壞，改善認知水平，保護腦部功能[13-14]。復方吡拉西坦腦蛋白水解物是在吡拉西坦基礎上，以豬腦組織為原料提取出的蛋白水解提取物，具有調節(jié)神經發(fā)育，改善神經遞質的作用。由于可通過血腦屏障，復方吡拉西坦腦蛋白水解物可增加腦內葡萄糖的濃度，改善腦內的能量代謝，還可保護缺氧腦組織，降低腦內的乳酸水平,增強腦功能供給作用[15]，適用于多種原因所致的腦神經功能障礙及記憶力減退，如老年性癡呆[16]。

本研究中，治療3 個月后，聯(lián)合組患者MFV、PI、BHI 和CVR 治療前后的差值大于丁苯酞組和多奈哌齊組，丁苯酞組大于多奈哌齊組。說明多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞和復方吡拉西坦腦蛋白水解物在改善AD患者腦血管儲備功能方面具有明顯優(yōu)勢。

本研究中，聯(lián)合組患者MMSE、ADL 治療前后的差值大于丁苯酞組和多奈哌齊組，丁苯酞組大于多奈哌齊組。說明聯(lián)合丁苯酞和復方吡拉西坦腦蛋白水解物能夠有效改善AD 患者認知功能，提高患者生活質量。3 組治療期間僅有輕微胃腸道反應，血、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能均無異常。說明多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞和復方吡拉西坦腦蛋白水解物治療AD 的安全性較高。

綜上所述，多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞和復方吡拉西坦腦蛋白水解物治療AD 的效果確切，可有效改善患者的腦血管儲備和認知能力，且安全性高。有關多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞治療AD 的研究，已有較多報道。孫國兵等[17]學者研究顯示，多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞治療AD的效果優(yōu)于多奈哌齊單藥，在改善患者MMSE 評分和腦血管儲備功能方面的作用也明顯優(yōu)于多奈哌齊單藥。黃勉[18]的研究顯示，多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞改善AD 患者MMSE 評分、ADL 評分的作用明顯優(yōu)于多奈哌齊單藥。這與本研究的結果是基本一致的，本研究中多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞的效果也優(yōu)于多奈哌齊單藥。然而，多奈哌齊、丁苯酞、復方吡拉西坦腦蛋白水解物三種藥物聯(lián)合治療AD 的研究，鮮有報道。本研究的特色之處在于觀察了該三種藥物對AD 患者腦血管儲備功能的改善，結果顯示三種藥物聯(lián)合使用的效果最好。

然而本研究病例來源單一，研究時間尚短，無法觀察遠期效果。尚需在今后的研究工作中，加大樣本來源，延長觀察時間，進一步觀察藥物的治療效果。