徐曉今，李巖松，李東文，王靜

北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院神經內科，遼寧沈陽110042

血管性癡呆（vascular dementia,VD）是由腦血管相關疾病導致的急性或慢性認知功能衰退，通常會出現(xiàn)慢性不可逆的認知下降，多發(fā)于老年人[1]。目前，VD 已成為老年人繼心血管病、腦血管病和癌癥之后的“第四殺手”[2]。隨著人口老齡化的到來，老年VD的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢，嚴重增加了國家經濟負擔。目前，臨床普遍以抗VD 類西藥治療為主，治療的主要目的是抑制自由基生成和快速清除自由基，以控制VD 患者腦部進一步損傷[3]。依達拉奉作為1種新型的腦保護劑，可抑制脂質過氧化，清除自由基，從而減輕對腦部神經系統(tǒng)的損傷[4-5]。但由于老年VD是一種慢性進行性損傷過程，單一藥物治療周期較長，往往對患者產生較強的藥物不良反應，且極易產生耐藥性，導致治療效果不理想。因此，臨床普遍采用多藥聯(lián)合治療，以最大程度提高治療效果。丁苯酞是1種全新的化學藥物，能清除氧自由基，提高抗氧化酶活性，作用于腦缺血的許多病理環(huán)節(jié)[6-7]。本研究旨在探究丁苯酞聯(lián)合依達拉奉治療老年VD 的效果，為治療老年VD 提供方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年6月—2020年4月于北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院接受治療的例老年VD 患者126 例，依據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組（n=63）和對照組（n=63）。126 例患者中男性69 例，女性57 例，年齡61～76 歲，平均年齡（69.2±3.3）歲。對照組男性34 例，女性29例；年齡63～76 歲，平均年齡（69.8±3.2）歲；病程為2～10年，平均（6.69±1.86）年；癡呆程度：輕度35 例，中度28 例。觀察組男性35 例，女性28 例；年齡61～75 歲，平均年齡（68.1±3.5）歲；病程為4～12年，平均（8.89±1.59）年；癡呆程度：輕度36 例，中度27 例。2 組一般資料差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標準 納入標準：（1）依據(jù)《中國癡呆與認知功能障礙診治指南》[8]診斷標準，經腦部CT、MRI 檢查確診為老年VD；（2）年齡＞60 歲；（3）病情穩(wěn)定，無重大腫瘤疾病者；（4）患者及家屬知悉本研究目的，簽署知情同意書。符合以上全部標準的病例納入本研究。排除標準：（1）嚴重心、肝和腎功能障礙者；（2）對丁苯酞和依達拉奉藥物過敏者；（3）嚴重心腦血管疾病者；（4）伴有其他精神類疾病者；（5）無法配合治療者。具備以上任意1 項標準的病例不納入本研究。

1.3 治療方法 2 組患者入院后均給予降壓、降糖、脫水、調脂、抗血小板等常規(guī)治療，在此基礎上給予對照組患者依達拉奉（南京長澳制藥有限公司，國藥準字H20110010，規(guī)格：30 mg/支）治療，取30 mg 依達拉奉加入100 mL 生理鹽水，混合均勻后進行靜脈滴注，1 次/d。觀察組在對照組患者治療方案的基礎上加用丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050299，規(guī)格：0.1 g×24 粒），0.2 g/次，3 次/d。2 組均連續(xù)治療10 周。

1.4 觀察指標與方法（1）氧化應激指標檢測：于治療前后取患者清晨空腹靜脈血約5 mL，以2 500 r/min離心10 min 后取上清液置于-20℃冰箱中保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）[9]方法測定患者血清中超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（Catalase，CAT）與丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平。（2）血管內皮功能指標檢測：于治療前后取患者清晨空腹靜脈血約5 mL，離心分離后取上清液置于-20℃冰箱中保存?zhèn)溆茫訣LISA 法測定患者血清血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF），并采用放射免疫比濁法檢測患者血清內皮素-1（Endothelin-1，ET-1）和一氧化氮（Nitric oxide，NO）水平。（3）癡呆程度和日常生活活動能力評估：采用癡呆程度量表（Clinical Dementia Rating，CDR）[10]評估患者癡呆程度，該量表采用等級計分法從6 個方面進行評分，0 分為正常，0.5 分為可疑，1 分為輕度，2 分為中度，3 分為重度，共18 分，分值與患者癡呆程度成正比；采用日常生活能力量表（Activity of daily living scale，ADL）[11]對患者日常生活能力進行評估，該量表包含10 個條目，每個條目最高10 分，共100分，分數(shù)越高，則患者日常生活能力越好。（4）不良反應：治療過程中仔細觀察并記錄患者出現(xiàn)的不良事件情況，包括頭暈、惡心、嘔吐、皮疹等。（5）療效評估：治療結束后采用簡易智力狀態(tài)檢查（Minimum mental state examination，MMSE）量表[12]對所有患者進行評分以判定療效，MMSE 評分提高＞5 分，癥狀完全消失，智力、認知水平基本恢復為顯效；MMSE評分增加1～4分，癥狀有所改善，智力、認知水平有所提高為有效；MMSE 評分無變化甚至降低，癥狀并未改善或有加重跡象為無效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析 采取SPSS22.0 對數(shù)據(jù)進行處理分析。計量資料均經正態(tài)性檢驗與方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較行獨立樣本t 檢驗，組內比較行配對樣本t 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用2檢驗。＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者治療前后血清氧化應激指標值比較 治療前，2 組血清SOD、CAT 和MDA 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）；治療后，2 組血清SOD 和CAT水平均明顯高于同組治療前，MDA 水平均低于同組治療前，且觀察組血清SOD 和CAT 水平明顯高于對照組，MDA 水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。見表1。

表1 2 組患者治療前后血清氧化應激指標值比較（±s）

表1 2 組患者治療前后血清氧化應激指標值比較（±s）

注：與同組治療前比較，*＜0.05；與對照組治療后比較，△＜0.05

組別 SOD（U/L）治療前 治療后MDA（mmol/L）治療前 治療后對照組（n=63）觀察組（n=63）CAT（nU/mL）治療前 治療后63.22±7.89 62.89±6.87 71.56±7.23*77.65±7.41*△58.59±4.42 58.06±4.35 63.22±4.59*77.01±4.16*△5.21±1.02 4.98±1.23 4.29±1.14*3.51±0.74*△

2.2 2 組患者治療前后血清血管內皮功能指標值比較治療前，2 組ET-1、NO 和VEGF 水平差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05）；治療后，2 組ET-1 水平均顯著低于同組治療前，NO 和VEGF 水平均明顯高于同組治療前，且觀察組ET-1 水平較對照更低，NO 和VEGF水平較對照組更高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組患者治療前后血清血管內皮功能指標值比較（±s）

表2 2 組患者治療前后血清血管內皮功能指標值比較（±s）

注：與同組治療前比較，*＜0.05；與對照組治療后比較，△＜0.05

組別 ET-1（ng/L）治療前 治療后VEGF（pg/mL）治療前 治療后對照組（n=63）觀察組（n=63）NO（ mol/L）治療前 治療后83.39±7.72 82.36±7.69 78.71±6.43*71.51±6.36*△55.75±9.22 56.86±9.18 68.58±9.56*76.31±10.18*△17.49±0.43 17.13±0.41 20.13±0.59*25.65±0.68*△

2.3 2 組患者治療前后CDR 和ADL 評分比較治療前，2 組CDR 和ADL 評分差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05）；治療后，2 組CDR 評分均低于同組治療前，ADL 評分均顯著高于同組治療前，且觀察組的CDR 評分較對照組明顯更低，而ADL 評分較對照組明顯更高，差異均有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。見表3。

表3 2 組患者治療前后的CDR 和ADL 評分比較（±s，分）

表3 2 組患者治療前后的CDR 和ADL 評分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，*＜0.05；與對照組治療后比較，△＜0.05

組別 CDR 評分治療前 治療后ADL 評分治療前 治療后對照組（n=63）觀察組（n=63）11.39±2.72 12.36±3.39 8.71±1.43*6.51±1.36*△49.75±8.22 48.86±8.18 59.58±9.36*71.31±10.48*△

2.4 2 組患者不良反應情況比較 觀察組患者的不良反應發(fā)生率（9.52%）低于對照組（14.28%），但差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。見表4。

表4 2 組患者的不良反應情況比較[例（%）]

2 組臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率明顯高于對照組（88.89% 74.60%，＜0.05）。見表5。

表5 2 組患者的臨床療效比較[例（%）]

3 討論

老年VD 是老年人腦部功能失調的一種表現(xiàn)，以智力衰退、行為及人格變化為主要特征[13]。目前對于老年VD 的發(fā)病機制尚未完全明了，通過各種研究，認為老年VD 發(fā)病機制與腦梗死、腦出血、小血管病變及缺血缺氧性腦病等引發(fā)的神經元受損、氧化應激、炎癥反應等密切相關[14-15]。目前臨床主要以神經保護類藥物治療為主，依達拉奉和丁苯酞是臨床常用藥。依達拉奉能夠消除缺血后細胞內產生的自由基，起保護腦血管的作用，對腦部缺血缺氧損傷有一定的作用[16]；丁苯酞成分主要是消旋-3-正丁基苯酞，其具有較強的抗腦缺血、抑制炎癥反應，促進腦能量代謝和改善腦缺血微循環(huán)等作用[17]。葉惠芳等[18]研究組研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞能夠改善VD 患者的神經功能，但與其他藥物聯(lián)合使用效果更佳。許海寧等[5]研究表明依達拉奉可以改善血管性癡呆患者的腦血流?；诖?，本研究對老年VD患者采用依達拉奉和丁苯酞聯(lián)合用藥方案，并觀察其治療效果。

近年來，大量研究事實表明，自由基代謝失衡引起的氧化應激損傷與老年VD等神經退行性疾病相關。SOD 過量分泌會攻擊細胞膜脂質發(fā)生氧化反應，產生MDA 等毒性物質，造成DNA、蛋白質等大分子過氧化狀態(tài)，出現(xiàn)神經細胞凋亡和缺失，進而導致神經或記憶障礙，最終加重老年VD 患者損害[12]。SOD 能夠清除自由基，MDA 能夠判斷自由生成狀態(tài)和脂質過氧化狀態(tài)，CAT 可以反映神經細胞清除自由基能力的高低[19]。ET-1 是血管內皮細胞分泌的血管收縮因子，NO 是血管內皮細胞分泌的血管舒張因子，ET-1和NO 水平變化可反映血管內皮功能變化[20]；VEGF能夠促進血管新生，在神經保護方面發(fā)揮著重要的作用[22]。本研究結果表明，治療后觀察組SOD、CAT、NO 和VEGF 水平均明顯高于對照組，MDA 和ET-1水平均明顯低于對照組，提示丁苯酞聯(lián)合依達拉奉治療能明顯改善VD患者氧化應激反應和血管內皮功能。分析其原因，依達拉奉能夠快速清除自由基，改善血腦代謝，進而降低氧化應激反應；丁苯酞一方面能夠抑制炎癥反應，促進腦部能量代謝從而改善腦部缺血微循環(huán)，另一方面可以減少血管內皮細胞線粒體活性氧的生成，進而起到改善氧化應激反應和血管內皮功能的作用。另外，研究結果顯示，治療后觀察組CDR評分顯著低于對照組，ADL 評分顯著高于對照組，提示丁苯酞聯(lián)合依達拉奉治療對老年VD 患者的癡呆狀況和日常生活能力有明顯改善效果。原因在于丁苯酞和依達拉奉的強效自由基清除能力，能夠改善腦部缺血狀態(tài)，從而對腦部神經起到保護作用，有助于患者認知功能恢復。研究結果還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療總有效率明顯高于對照組，但2 組不良反應發(fā)生率比較差異未見統(tǒng)計學意義，表明丁苯酞聯(lián)合依達拉奉治療老年VD 療效較單一使用依達拉奉治療顯著，且并未增加不良反應發(fā)生率。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合依達拉奉對老年VD 患者療效更加顯著，且安全性較高，能降低患者氧化應激反應，改善患者血管內皮功能，值得臨床應用。然而，本研究為單中心研究，納入患者有限，所以今后還需進一步擴大樣本量，并從各血清細胞因子角度研究其與VD 的關系，以期為臨床治療老年VD 提供依據(jù)。