夏冬麗，唐靜，楊雪瀾，羅喬木，楊丹

重慶市涪陵中心醫(yī)院（重慶大學(xué)附屬涪陵醫(yī)院）消化內(nèi)科，重慶408000

急性非靜脈曲張性上消化道出血(acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding,ANVUGIB) 為消化內(nèi)科中常見急癥之一，70%～80%患者具有自限性，無需開展重要治療，而部分病情嚴(yán)重患者則需啟動(dòng)急診輸血、手術(shù)介入和內(nèi)鏡治療等緊急治療措施[1]。因此準(zhǔn)確評估ANVUGIB 危險(xiǎn)程度，繼而進(jìn)行個(gè)體化治療，有助于合理分配醫(yī)療資源及降低患者不良結(jié)局發(fā)生率。目前臨床已有較多評分系統(tǒng)能夠應(yīng)用于ANVUGIB 危險(xiǎn)程度的評估，但考慮到其復(fù)雜性及準(zhǔn)確性仍具提升空間[2]，故有必要探尋更為簡易且有效的評估方法。紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW) 可評價(jià)紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）體積異質(zhì)性，為貧血強(qiáng)預(yù)測因子[3]。前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）為胃腸道黏膜的保護(hù)因子之一，能夠維持正常的胃黏膜血流循環(huán)，避免消化道上皮損傷[4]。白細(xì)胞介素6（Interleukin 6，IL-6）為炎癥介質(zhì)之一，可介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)及加重小血管損傷，在急性炎癥過程中IL-6 可快速生成[5]。RDW、PGE2 和IL-6 與消化道出血存在一定關(guān)系已有研究證實(shí)[6-8]，但其與ANVUGIB 嚴(yán)重程度的報(bào)道鮮有或未見報(bào)道。為此，本研究分析了血清RDW、PGE2、IL-6與老年ANVUGIB 嚴(yán)重程度的相關(guān)性，以期明確3 個(gè)指標(biāo)在ANVUGIB 嚴(yán)重程度評估方面的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2018年6月-2020年12月重慶市涪陵中心醫(yī)院收治的181 例老年ANVUGIB患者設(shè)為觀察組，將同期100 例健康體檢合格者設(shè)為對照組。觀察組男性120 例，女性61 例，年齡60～80 歲，平均年齡（67.4±3.1）歲，體質(zhì)量指數(shù)（22.16±2.82）kg/m2；ANVUGIB 病因，十二指腸球部潰瘍67 例、胃潰瘍70 例、急性胃黏膜病變12 例、其他31 例。對照組男68 例，女32 例，年齡60～78 歲，平均年齡（68.2±3.2）歲，體質(zhì)量指數(shù)（22.22±2.73）kg/m2。2 組體質(zhì)量指數(shù)、年齡數(shù)值及性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)（1）ANVUGIB 患者，ANVUGIB 的診斷符合《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南（2018）》[9]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者年齡≥60 歲；（3）內(nèi)鏡排除胃底食管靜脈曲張；（4）患者出血時(shí)間小于24 h；（5）無全身性嚴(yán)重感染；（6）入院前24 h 內(nèi)未使用止血藥物；（7）患者簽署知情同意書。凡符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例方可納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)（1）凝血功能異常；（2）合并下消化道或者身體其他部位出血；（3）入選本次研究前3 個(gè)月內(nèi)應(yīng)用影響血細(xì)胞的藥物或免疫抑制劑；（4）伴結(jié)締組織疾病；（5）中途轉(zhuǎn)院；（6）伴精神疾病，肝、腎功能不全；（7）宮頸及盆腔急慢性炎癥；（8）合并心血管疾??；（9）入組前服用影響本次研究相關(guān)指標(biāo)的藥物如阿司匹林等；（10）口服止痛藥所致出血；（11）伴炎癥性腸病。具備上述任意1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)為2018CQSFLZXYYEC-007）。

1.2 方法

1.2.1 外周血指標(biāo)檢測 從患者肘正中靜脈采血5 mL，3 000 r/min 高速離心10 min，將上層血清分離，置于-80 ℃條件下保存?zhèn)錅y。（1）采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測PGE2 水平，檢測儀器ELX800 酶標(biāo)儀購自美國BIOTEC 公司，試劑盒由美國Cloud clone 公司提供。（2）采用電化學(xué)發(fā)光法測定IL-6 水平，cobas e411 型電化學(xué)發(fā)光儀購自羅氏公司，試劑盒由羅氏診斷試劑公司提供。（3）采用SysmexXN-2000i 血細(xì)胞分析儀（上海希森美康醫(yī)用電子有限公司）檢測RDW，試劑盒購自北京伯輝生物科技有限公司。所有操作嚴(yán)格按照試劑盒相關(guān)步驟進(jìn)行。

1.2.2 危險(xiǎn)分層 根據(jù)全Rockall 評分(complete Rockall score，CRS) 系統(tǒng)[10]（包括年齡、患者伴發(fā)病、休克狀況、內(nèi)鏡診斷和內(nèi)鏡下出血征象）進(jìn)行危險(xiǎn)分層，分為低危（0～2 分）、中危（3～4 分）和高危（≥5 分）。

1.2.3 臨床結(jié)局評估 臨床不良結(jié)局包括急診救治后再出血、手術(shù)治療和死亡。再出血指出血停止24 h 后再次出血，手術(shù)治療指住院期間需行內(nèi)鏡手術(shù)、介入手術(shù)或外科手術(shù)治療，死亡指住院期間因出血而死亡[11]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用t 檢驗(yàn)，多組間比較使用單AVNA 檢驗(yàn)（其中兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)）；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，組間比較采用2檢驗(yàn)；用Spearman 檢驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)性分析；繪制受試者工作曲線（ROC）評價(jià)單個(gè)或多個(gè)指標(biāo)預(yù)測中高危ANVUGIB 的效能價(jià)值。＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組血清RDW 值、PGE2 和IL-6 水平比較 觀察組RDW 值和IL-6 水平顯著高于對照組（＜0.05），PGE2 水平顯著低于對照組（＜0.05）。見表1。

表1 2 組血清RDW 值、PGE2 和IL-6 水平比較（±s）

表1 2 組血清RDW 值、PGE2 和IL-6 水平比較（±s）

注：與對照組比較，△＜0.05

組別 RDW（%） IL-6（ng/L） PGE2（pg/mL）對照組(n=100)觀察組(n=181)13.70±2.02 20.83±4.41△80.12±5.33 109.52±12.85△133.16±52.18 79.15±43.32△

2.2 不同危險(xiǎn)分層組間血清RDW 值、PGE2 和IL-6 水平比較 根據(jù)CRS 評分系統(tǒng)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，得出結(jié)果為低危97 例、中危51 例和高危33 例，RDW 值和IL-6 水平隨著危險(xiǎn)分層的增高而上升（＜0.05），PGE2水平隨著危險(xiǎn)分層的增高而降低（＜0.05）。見表2。

表2 不同危險(xiǎn)分層組間血清RDW、PGE2 和IL-6 水平比較（±s）

表2 不同危險(xiǎn)分層組間血清RDW、PGE2 和IL-6 水平比較（±s）

注：與低危組比較，△＜0.05，與中危組比較，▲＜0.05。

危險(xiǎn)分層 例數(shù) RDW（%） IL-6（ng/L） PGE2（pg/mL）低危組中危組高危組97 51 33 18.36±3.64 21.72±4.52△24.43±5.61△▲92.27±9.96 118.80±12.42△146.63±15.56△▲86.53±46.77 75.64±44.12△68.85±40.19△▲

2.3 不同臨床結(jié)局組間血清RDW、PGE2 和IL-6 水平比較 根據(jù)臨床結(jié)局將患者分為良好組85 例和不良組96 例，不良組中包含手術(shù)治療60 例，再出血29 例，死亡7 例，進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果提示，不良組RDW和IL-6 顯著高于良好組（＜0.05），PGE2 顯著低于良好組（＜0.05）。見圖1。

圖1 不同臨床結(jié)局組間血清RDW、PGE2 和IL-6 水平

2.4 血清RDW值、PGE2 和IL-6 水平與老年ANVUGIB嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析提示，患者血清RDW 值和IL-6 水平均與老年ANVUGIB 危險(xiǎn)分層呈正相關(guān)（＜0.05），而PGE2 水平與老年ANVUGIB 危險(xiǎn)分層呈負(fù)相關(guān)（＜0.05）。見表3和圖2。

圖2 血清RDW、PGE2、IL-6 水平與ANVUGIB 嚴(yán)重程度的相關(guān)性

表3 相關(guān)性數(shù)據(jù)

2.5 RDW、PGE2 和IL-6 在中高危老年ANVUGIB 中的預(yù)測價(jià)值研究 為判斷RDW、PGE2 和IL-6 在中高危ANVUGIB 中的預(yù)測價(jià)值，繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，血清PGE2（AUC=0.645）、RDW（AUC=0.711）、IL-6（AUC=0.738）、PGE2+RDW（AUC=0.741）、IL-6+RDW（AUC=0.755）、IL-6+PGE2（AUC=0.775）的預(yù)測效能均低于聯(lián)合預(yù)測（AUC=0.846）。見表4和圖3。

圖3 RDW、PGE2、IL-6 預(yù)測中高危ANVUGIB 的ROC 曲線

表4 ROC 曲線統(tǒng)計(jì)參數(shù)

3 討論

RDW 為常見實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一，RBC 體積變化越大其數(shù)值越高，RDW 低于正常水平并無特殊臨床指導(dǎo)意義，而高于正常水平上限，尤其是高于RDW 特異性臨界值，則可提示紅細(xì)胞不均勻存在。近年來，RDW 除了在貧血診斷方面及慢性心衰、急性心肌梗死和冠心病等心血管疾病方面體現(xiàn)出重要臨床意義外，還與消化道疾病如慢性胃炎、腸化生、胃潰瘍及上消化道出血等有一定關(guān)系[12]。本次研究顯示，觀察組RDW 顯著高于對照組，且其數(shù)值隨著危險(xiǎn)分層的增高而上升，不良組RDW 顯著高于良好組，提示老年ANVUGIB 患者外周血RDW 異常增高，RDW 有助于評估ANVUGIB 嚴(yán)重程度及患者臨床結(jié)局情況。相關(guān)報(bào)道表明[13]，將肝硬化病人分成未出血組與出血組，檢測并觀察各組RDW 數(shù)值，結(jié)果顯示在肝硬化發(fā)生出血組中，RDW 值更大。另有研究顯示[6]，RDW 可用于上消化道出血患者出血量評估及再出血的預(yù)測。有學(xué)者對因冠脈疾病而行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療后發(fā)生消化道出血患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)RDW 是患者PCI 術(shù)后消化道出血的預(yù)測因子[14]。上述研究更進(jìn)一步證實(shí)了RDW變化和消化道出血之間的聯(lián)系。

IL-6 為一種多效性細(xì)胞因子，在機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)等方面有著重要作用。IL-6 在疾病發(fā)生時(shí)會(huì)出現(xiàn)異常改變，其主要表現(xiàn)為發(fā)病時(shí)患者外周血內(nèi)IL-6 水平提高，如感染性疾病、炎癥性疾病、腫瘤性疾病、創(chuàng)傷性疾病和消化道疾病等。有學(xué)者分析上消化道出血病人血清炎癥因子變化情況發(fā)現(xiàn)血清IL-6 水平顯著升高[15]，這與本次研究結(jié)果一致，本研究數(shù)據(jù)提示ANVUGIB 患者外周血IL-6 水平異常上調(diào)，且IL-6 與ANVUGIB 危險(xiǎn)分層呈正相關(guān)。既往研究顯示[16]，消化道出血和應(yīng)激可引發(fā)血清炎性因子水平異常變化，致使全身性炎癥反應(yīng)，使機(jī)體免疫功能紊亂，進(jìn)一步影響病人預(yù)后，因此測定血清炎癥水平對消化道出血預(yù)后判斷有重要意義。本研究進(jìn)一步分析IL-6 與老年ANVUGIB 患者臨床結(jié)局關(guān)系發(fā)現(xiàn)，不良組IL-6 顯著高于良好組，提示IL-6 與ANVUGIB 臨床結(jié)局相關(guān)，其在ANVUGIB臨床結(jié)局評估中可能有一定價(jià)值。

PGE2 為胃黏膜保護(hù)因子，能促進(jìn)胃黏液分泌，促進(jìn)胃黏膜修復(fù)，保護(hù)上皮細(xì)胞生理功能，增加胃黏膜血流，抵御消化道損傷。既往資料顯示[17]，阿司匹林引起PGE2 水平減低與應(yīng)用阿司匹林后消化道出血有關(guān)，且PGE2 水平較低的患者出血風(fēng)險(xiǎn)更大。另有研究發(fā)現(xiàn)[18]，非甾體類抗炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)服用后未出血者血清PGE2水平明顯高于NSAIDs 服用后出血者，進(jìn)一步分析得出，NSAIDs 使用可引起前列腺素分泌量下降、體內(nèi)血管收縮，繼而影響機(jī)體胃黏膜血供，使膽汁分泌量減少，中和胃酸能力減弱，進(jìn)而減弱胃保護(hù)功能，使出血概率增大。本研究檢測血清PGE2 水平顯示老年ANVUGIB 患者外周血PGE2 異常降低，這與以往研究結(jié)果有相符之處[19]，此外，中高危、臨床不良結(jié)局患者PGE2 水平顯著低于低危、臨床良好結(jié)局患者，考慮PGE2 可能參與ANVUGIB發(fā)生和病情進(jìn)展。ANVUGIB 發(fā)生時(shí)，體內(nèi)胃泌素大量分泌可增加胃酸量，損害患者胃黏膜，致使外周血內(nèi)PGE2 水平下調(diào)，從而引起胃腸道血液循環(huán)異常，加重患者病情，造成其臨床不良結(jié)局。本文繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，RDW、PGE2 和IL-6 聯(lián)合預(yù)測中高危ANVUGIB 的效能（AUC=0.846）顯著高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測或2 項(xiàng)指標(biāo)檢測，提示RDW、PGE2 和IL-6 在中高危ANVUGIB中有較好的預(yù)測價(jià)值。因此，與各個(gè)評分系統(tǒng)的復(fù)雜性相比，實(shí)驗(yàn)室檢測血清學(xué)指標(biāo)RDW、PGE2 和IL-6 水平可能是評估ANVUGIB嚴(yán)重程度的一種可行性方法。

綜上所述，老年ANVUGIB 患者外周血RDW 值、IL-6 水平異常升高以及PGE2 水平異常降低，3 指標(biāo)不僅可有效預(yù)測患者病情程度，還與臨床不良結(jié)局相關(guān)。在中高危ANVUGIB 的預(yù)測中，將血清RDW 值、IL-6 和PGE2 水平與各評分系統(tǒng)相結(jié)合是否能夠提高ANVUGIB 危險(xiǎn)分層的鑒別能力尚不清楚，故仍需進(jìn)一步觀察證實(shí)。同時(shí)，希望今后有更多的多中心及大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步解釋3 個(gè)指標(biāo)在ANVUGIB疾病過程（發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后）中的機(jī)制及意義。