劉蜀蓉，趙佳莉，黃娟，羅玉琴

四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科/四川大學(xué)華西護(hù)理學(xué)院，四川成都610041

外周T 細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma,PTCL）是異質(zhì)性較強的淋巴系統(tǒng)惡性疾病，占非霍奇金淋巴瘤的15%，預(yù)后較差[1]。相對B 細(xì)胞淋巴瘤，PTCL 的治療效果更差，特別是老年P(guān)TCL 患者，由于身體機(jī)能衰退、臟器功能減弱以及治療耐受性差等原因，無法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化劑量的治療。國內(nèi)老年淋巴瘤治療方法尚未成熟[2]，其中關(guān)于PTCL 的報道仍較少。目前臨床治療PTCL 一般采用R-CHOP 方案，但方案中多柔比星屬于蒽環(huán)類藥物，雖然其抗瘤作用強，但有嚴(yán)重的心臟毒性等毒副反應(yīng)，臨床應(yīng)用受限。聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星（pegylated liposomal doxorubicin,PLD）有脂質(zhì)體外殼包裹，可減少心肌細(xì)胞的藥物濃度，從而較好地降低對心臟的毒副作用[3]。本研究通過回顧性分析128 例老年P(guān)TCL 患者的臨床資料，比較不同方案治療的臨床療效、生活質(zhì)量評分、1年生存率、無進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS）和不良反應(yīng)發(fā)生率，為PTCL 的臨床治療方案提供有效依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年5月-2019年9月四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的128 例PTCL 老年患者，包括非特指型外周T 細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomanot otherwise specified,PTCL-NOS）37 例，間變大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）46例，成血管免疫母細(xì)胞型淋巴瘤（AIL）45 例，患者入院后接受常規(guī)檢查，其中多柔比星組45 例，男25例，女20 例，PTCL-NOS15 例、ALCL16 例、AIL14例，臨床Ann Arbor 分期Ⅰ、Ⅱ期14 例，Ⅲ、Ⅳ期31 例，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）[4]評分0～2 分15 例，3～4 分30 例，國際預(yù)后指數(shù)（International prognostic index,IPI）[5]評分1～2 分13 例，3～4 分32 例，年齡60～75歲，平均年齡（69.8±4.3）歲；PLD 組83 例，男34例，女49 例，PTCL-NOS22 例、ALCL30 例、AIL31例，Ⅰ、Ⅱ期32 例，Ⅲ、Ⅳ期51 例，ECOG 評分0～2 分30 例，3～4 分53 例，IPI 評分1～2 分28 例，3～4 分55 例，年齡63～75 歲，平均年齡（68.9±4.1）歲，2 組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）據(jù)WHO 對PTCL 的分類作為臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；患者首次就診；（2）年齡＞60 歲；（3）床病理資料齊全；（4）者知情且同意配合本研究。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有惡性腫瘤病史；（2）放、化療或手術(shù)史；（3）有心、腎、肝等臟器衰竭者；（4）患有精神類疾病無法配合治療者。具有上述任一項標(biāo)準(zhǔn)的患者不納入本研究。本研究經(jīng)四川大學(xué)華西醫(yī)院道德倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情且同意配合本研究。

1.2 治療方法 PLD 組患者接受R-CHOP 方案治療：利妥昔單抗+PLD+長春地辛+環(huán)磷酰胺+潑尼松。利妥昔單抗（50 mL,上海羅氏制藥公司,國藥準(zhǔn)字J20080053），375 mg/m2，第0 天靜脈輸液；長春地辛(4 mg,杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥公司,國藥準(zhǔn)字H10950108)，1.4 mg/m2，第1 天靜脈滴注；PLD（10mL,常州金遠(yuǎn)藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20123273），25 mg/m2，第1～2 天靜脈滴注；環(huán)磷酰胺(0.5 g,江蘇盛迪醫(yī)藥公司,國藥準(zhǔn)字H32026196)，750 mg/m2，第1 天靜脈滴注；潑尼松(5 mg,浙江仙琚制藥公司,國藥準(zhǔn)字H33021207)，60 mg/d，連續(xù)1 周口服，1個療程為3 周。同時依照患者實際情況，化療6 個療程后可局部加以放療，每2 個療程對療效進(jìn)行評估。多柔比星組：患者接受R-CHOP 方案治療：利妥昔單抗+多柔比星+長春地辛+環(huán)磷酰胺+潑尼松。利妥昔單抗，375 mg/m2，第0 d 靜脈輸液；長春地辛，1.4 mg/m2，第1 d 靜脈滴注；多柔比星(10 mg,海正輝瑞制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H33021980)，25 mg/m2，第1～2 d 靜脈滴注；環(huán)磷酰胺，750 mg/m2，第1 d 靜脈滴注；潑尼松，60 mg/d，連續(xù)1 周口服，1 個療程為3 周。

1.3 觀察指標(biāo)與方法 （1）評估并記錄2 組患者的1年生存率、PFS、ECOG 以及IPI 評分等，ECOG 評分：0 分：正常；1 分：有癥狀但無需臥床，生活可自理；2 分：臥床時間不超過50%，需要照顧；3 分：臥床時間超過50%，需要特殊照顧；4 分：長期臥床不起。IPI 評分：0～1 分：低危；2 分：低中危；3 分：高中危；4～5 分：高危。（2）估并記錄患者生活質(zhì)量，2 組患者分別在入組時和完成4 個周期治療后根據(jù)卡氏評分（Karnofsky performance score,KPS）評分標(biāo)準(zhǔn)[7]、FLIC（functional living index cancer scale,FLIC）量表[8]進(jìn)行生活質(zhì)量評價，其中KPS 評分，0～100分；FLIC 量表22 個條目，每條1～7 分，在醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)下評估，得分越高提示生活質(zhì)量越好。（3）觀察與記錄患者治療時發(fā)生的不良反應(yīng)，治療過程定期對患者進(jìn)行心、肝、腎以及血常規(guī)檢查，比較患者治療后的不良事件發(fā)生率，不良反應(yīng)包括血液學(xué)不良反應(yīng)如血小板減少、中性粒細(xì)胞減少，以及其他不良反應(yīng)如手足綜合征、心臟毒性等。（4）臨床療效根據(jù)2014年lugano 會議修訂標(biāo)準(zhǔn)[9]對臨床療效進(jìn)行評價，完全緩解（complete response,CR）：影像學(xué)檢測無淋巴結(jié)外病變，靶病灶最長徑≤1.5 cm，5PS 評分1～3 分，無器官增大和新病灶；部分緩解（partial response,PR）：病灶面積減少≥50%，不可測量病灶無增大，脾臟超過正常部分縮小≥50%，5PS 評分4～5 分，病灶攝取量較基線有所下降；穩(wěn)定（stable disease,SD）：病灶面積減少＜50%，不符合PD 標(biāo)準(zhǔn)，5PS 評分4～5分，病灶攝取量較基線無明顯增高；進(jìn)展（progressive disease,PD）：靶病灶最長徑＞1.5 cm，或新病灶出現(xiàn)，5PS 評分4～分，發(fā)現(xiàn)新的符合淋巴瘤的攝取病灶。有效率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。隨訪過門診方式進(jìn)行，頻率為1 個月隨訪1 次，全部PTCL 患者定期隨訪至2020年9月或至病情有進(jìn)展時截止。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，經(jīng)正態(tài)性檢驗與方差齊性檢驗后，正態(tài)分布且方差齊性的計量資料，2 組間比較行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以例和百分率表示，采用2檢驗。生存率的計算以及生存曲線的繪制及描述采用Kaplan-Meier 法，采用Log-rank 檢驗進(jìn)行比較＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者臨床療效比較 結(jié)果顯示，PLD 組患者臨床有效率為59.04%，高于多柔比星組的40.00%（＜0.05）。見表1。

表1 2 組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 2 組患者生活質(zhì)量比較 結(jié)果顯示，2 組患者治療前KPS 評分、FLIC 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）；治療后2 組患者的KPS 評分、FLIC 評分較同組治療前均有上升，其中PLD 組FLIC 評分高于多柔比星組（＜0.05）；然而2 組KPS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。見表2。

表2 2 組患者生活質(zhì)量比較（±s）

表2 2 組患者生活質(zhì)量比較（±s）

注：與同組治療前比較，*＜0.05。

組別 FLIC 量表(分)治療前 治療后KPS 評分(分)治療前 治療后多柔比星組（n=45）PLD 組（n=83）images/BZ_31_242_2524_265_2547.png80.74±9.26 82.10±10.31 0.738 0.462 88.89±10.64*92.42±11.53*1.698 0.092 105.38±11.63 107.21±12.04 0.831 0.408 125.64±13.15*131.85±15.20*2.311 0.023

2.3 2 組患者遠(yuǎn)期療效比較 隨訪截止至2020年9月，2 組均未出現(xiàn)失訪患者。結(jié)果顯示，PLD 組患者的1年生存率為38.55%，PFS 為8.60 個月，均高于多柔比星組患者的21.74%和6.03 個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（2=8.261，=0.004）。見圖1。

圖1 2 組患者1年生存率比較

2.4 2 組患者不良反應(yīng)比較 結(jié)果顯示，治療期間2 組較高發(fā)的是血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中PLD 組發(fā)生血小板減少3 例，粒細(xì)胞減少3 例，手足綜合征2 例，心臟毒性2 例，多柔比星組發(fā)生血小板減少3 例，粒細(xì)胞減少1 例，手足綜合征2 例，心臟毒性7 例，PLD組不良反應(yīng)發(fā)生率12.05%，低于多柔比星組的28.89%（＜0.05）。見表3。

表3 2 組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

PTCL 病理亞型多，異質(zhì)性較強，且不同病理亞型的臨床特點與預(yù)后差異較大。近些年關(guān)于老年P(guān)TCL的治療進(jìn)展較緩慢，缺乏有效統(tǒng)一的治療方案。臨床治療PTCL 多選擇蒽環(huán)類的用藥方案，然而預(yù)后較差，但是其他方案也未能取得更好的療效，因而蒽環(huán)類藥物的治療方式仍是目前的常用方案[10-11]。PLD 由于外層脂質(zhì)體包裹，可減少對心臟的毒副作用，有研究表明[12]，含PLD 方案治療B 細(xì)胞淋巴瘤時可替換多柔比星，且具有較好的療效。因而，本研究觀察含PLD方案治療老年P(guān)TCL 的效果，為老年P(guān)TCL 的用藥方案提供較新的思路。

近年來有研究表明[13]，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的PTCL 患者，臨床癥狀表現(xiàn)為不同程度的四肢乏力、無法行走以及煩躁不安等，嚴(yán)重影響患者的日常生活。國外也有報道表明[14]，皮膚PTCL 對患者的生活質(zhì)量有較大的影響，同時也與患者的身體、心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有關(guān)。而本次研究對老年P(guān)TCL 患者生活質(zhì)量結(jié)果的分析中，發(fā)現(xiàn)接受治療后2 組患者KPS 評分、FLIC量表評分均較治療前有升高，并且PLD 組的FLIC 量表評分高于多柔比星組，提示PLD 組的患者生活質(zhì)量改善程度更好。但是2 組的KPS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。原因可能是多柔比星組的納入樣本量偏少，出現(xiàn)統(tǒng)計結(jié)果的偏倚。

李佳等[15]的研究表明，含PLD 方案治療老年彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤，1年生存率要明顯優(yōu)于傳統(tǒng)RCHOP 方案。而本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PLD 組患者術(shù)后1年生存率高于多柔比星組，與研究報道基本保持一致，提示含PLD 的R-CHOP 方案近期生存率較高。但是仲凱勵[16]在對PTCL 患者的Meta 分析表明，含PLD的R-CHOP 方案治療低IPI 評分患者，仍存在復(fù)發(fā)率高、2年生存率較低的問題，推測可能是PTCL 病理亞型復(fù)雜，患者存在個體化差異，含PLD 方案對于老年P(guān)TCL 患者生存率的改善問題，相關(guān)報道研究較少，目前仍亟待深入研究。另外本研究發(fā)現(xiàn)，PLD 組患者的臨床療效明顯優(yōu)于多柔比星組，表明含PLD 的R-CHOP 方案療效更好，有臨床實踐顯示[17]，含PLD方案在侵襲性PTCL 治療中療效較好，原因推測是多柔比星經(jīng)PLD 的修飾，一方面使得親水性加強，延長藥物體內(nèi)作用時間，并且藥物經(jīng)包裹后可定向釋放到指定位置，提高藥物的靶向性和濃度，良好地實現(xiàn)靶向治療，并達(dá)到增強療效的作用；同時患者表現(xiàn)可耐受，不良反應(yīng)主要以血液學(xué)不良反應(yīng)為主，心臟毒性反應(yīng)較少。同時上文李佳等人的研究亦表明，含PLD 方案對B 細(xì)胞淋巴瘤也有不錯的療效；近來婦科腫瘤學(xué)會專家組也達(dá)成共識[18]，認(rèn)為含PLD 方案能作為婦科惡性腫瘤的常用化療藥物，特別是治療卵巢癌效果顯著，這些都說明含PLD 方案在惡性腫瘤相關(guān)領(lǐng)域有著不錯的潛力。另外本研究中，PLD 組不良反應(yīng)發(fā)生率低于多柔比星組，并且心臟毒性不良反應(yīng)較多柔比星組減少，與臨床實踐報道基本類似。說明含PLD 方案治療老年P(guān)TCL 安全性較好，同時有效減少對心臟毒副作用。究其原因，有可能是PLD 的外層由聚乙二醇大分子包裹，避免內(nèi)皮系統(tǒng)對其吸收，稀釋了心肌組織的藥物濃度，從而減少了對心肌細(xì)胞產(chǎn)生的毒性作用。

綜上所述，含PLD 方案的R-CHOP 方案治療老年P(guān)TCL，臨床療效較好，不良反應(yīng)可耐受，為老年P(guān)TCL 臨床的治療方案提供一定的理論依據(jù)。但同時應(yīng)注意到本研究樣本量偏少，有待擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時間進(jìn)行深入分析。