耿爾康，郝楓碩，齊振飛，郭 兵，周鈺淏，周 霖，程鑫華

（1. 湖北醫(yī)藥學(xué)院，湖北 十堰 442000 ；2. 十堰市人民醫(yī)院顯微手足骨科，湖北 十堰 442000）

皮膚是人體抵御外界刺激的第一道屏障，易因理化及生物因素而受到損傷。通常情況下，機體可依靠自我修復(fù)機制修復(fù)簡單、淺表的創(chuàng)傷。對于損傷程度較重、面積較大、損傷機制較為復(fù)雜的創(chuàng)傷（如刀傷、燒傷、燙傷、腐蝕傷、手術(shù)創(chuàng)面?zhèn)疤悄虿兊龋?，機體往往難以自行將其完全修復(fù)，且易形成明顯的瘢痕，甚至可出現(xiàn)嚴(yán)重的感染[1]。富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）是一種從人體血液中離心提取的血漿制品，屬于血小板濃縮物。與普通血漿相比，PRP 中含有數(shù)倍濃度的血小板、大量的細胞因子、生長因子和白細胞。各種生長因子可互相聯(lián)合，提高成纖維細胞的增殖能力，釋放許多具有生物活性的蛋白質(zhì)，從而可促進人體肌肉、血管、神經(jīng)的修復(fù)及內(nèi)皮細胞的增殖和遷徙。PRP 中含有的纖維蛋白原和纖維蛋白可進行自我聚合與黏附，為生長因子及趨化因子的生長和增殖提供可靠穩(wěn)固的生物支架，從而有利于創(chuàng)面的收縮和凝血。PRP多為患者自身的血液制品，不會使患者出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)，近年來在眼科、骨科、口腔外科、整形美容、運動醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。PRP 還可通過募集巨噬細胞，減少炎癥細胞因子的數(shù)量，增加血管的強度，促進皮膚創(chuàng)面的再上皮化[2]。由于PRP 的制備方法、使用方法及劑量標(biāo)準(zhǔn)各不相同，故用其進行皮膚創(chuàng)面修復(fù)治療的效果存在差異。為了進一步評估用PRP 對皮膚創(chuàng)面進行修復(fù)治療的有效性，本文對24 篇相關(guān)的文獻及其研究結(jié)果進行了Meta 分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

用計算機在PubMed 數(shù)據(jù)庫、EM BASE 數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫中全面檢索與應(yīng)用PRP 修復(fù)治療皮膚創(chuàng)面有關(guān)的文獻。檢索的時間范圍為從數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建至2020 年10 月。檢索的關(guān)鍵詞為“富血小板血漿”、“皮膚創(chuàng)面”、“對照試驗”。

1.2 文獻的納入標(biāo)準(zhǔn)

1）研究對象：有皮膚創(chuàng)面的患者。2）研究類型：屬于臨床隨機對照試驗。3）樣本量準(zhǔn)確。4）文獻中的治療組患者單獨應(yīng)用PRP 或用PRP 聯(lián)合其他常規(guī)療法進行治療，對照組患者用臨床常規(guī)療法或其他療法進行治療。

1.3 文獻的排除標(biāo)準(zhǔn)

1）動物實驗。2）研究數(shù)據(jù)缺失。3）個案報道。4）重復(fù)發(fā)表的文獻。5）綜述類文獻。6）文獻中設(shè)計治療組和對照組的目的非評估用PRP 修復(fù)治療皮膚創(chuàng)面的效果。7）不含觀察指標(biāo)的文獻。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

創(chuàng)面愈合的時間、創(chuàng)面的愈合率、創(chuàng)面愈合的有效率、血清炎癥因子的水平、創(chuàng)面的疼痛評分及住院的時間等。

1.5 文獻的篩選及文獻中信息的提取

依據(jù)上述的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩名研究人員獨立進行文獻的篩選和信息的提取，并對篩選和提取的結(jié)果進行交叉核對。如有不同的意見，由第三位研究人員決定是否采用存在分歧的文獻。納入文獻的內(nèi)容包括：1）基礎(chǔ)信息：包括文獻的題目、作者、發(fā)表的期刊、發(fā)表的時間（包括年、月等）。2）研究特征：包括試驗的類型、樣本量、對照方案等。3）試驗結(jié)果：包括進行偏倚風(fēng)險評價所需的因素和結(jié)局指標(biāo)。

1.6 文獻的質(zhì)量評價

使用Cochrane 網(wǎng)推薦的文獻質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)對納入本次研究的文獻進行質(zhì)量評價，具體的評價內(nèi)容包括：1）隨機分配方法。2）分配方案隱藏。3）盲法。4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性。5）選擇性報道研究結(jié)果。6）其他的偏倚來源。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

使用Rev Man 5.4 軟件對本次研究中的數(shù)據(jù)進行分析。連續(xù)性變量研究用加權(quán)均數(shù)差，二分類變量以比值比（odds ratio，OR）為效應(yīng)指標(biāo)，且分別給出其對應(yīng)的95%可信區(qū)間。各對照試驗之間的異質(zhì)性若較大（P≤0.05，I2≥50%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析；反之（P＞0.05，I2＜50%）則采用固有效應(yīng)模型進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻的篩選過程及篩選結(jié)果

對各個數(shù)據(jù)庫進行初步搜索后，共獲得158 篇文獻。依據(jù)預(yù)先設(shè)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀158 篇文獻的摘要后，保留53 篇文獻。剔除53 篇文獻中的重復(fù)文獻，并對其進行全文閱讀后，共篩選出24 篇文獻。

2.2 納入本次研究24 篇文獻的基本特征

在納入本次研究的24 篇文獻中，有20 篇國內(nèi)文獻，有4 篇國外文獻，共包含1754 例患者，其中，治療組有792 例患者，對照組有782 例患者。詳見表1。

表1 納入本次研究24 篇文獻的基本特征

2.3 納入本次研究24 篇文獻的質(zhì)量評價方法

在納入本次研究的24 篇文獻中，有18 篇文獻提及按隨機分組法分組，有3 篇文獻提及按盲法分組，有1 篇文獻提及病例丟失。24 篇文獻均未提及選擇性報告、報告偏倚和其他偏倚。納入本次研究的24 篇文獻質(zhì)量評價結(jié)果見圖1、圖2。

圖1 納入本次研究24 篇文獻的偏倚風(fēng)險圖

圖2 納入本次研究24 篇文獻的偏倚風(fēng)險匯總圖

2.4 納入本次研究24 篇文獻及其研究數(shù)據(jù)的Meta 分析結(jié)果

2.4.1 創(chuàng)面愈合的時間 在納入本次研究的24 項對照試驗中，有12 項試驗對患者創(chuàng)面愈合的時間進行了評 價[4,7,8,10-12,15-17,20,21,26]，各 對 照 試 驗 之 間 有 異 質(zhì) 性（P＜0.01，I2=98%），故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，治療組患者創(chuàng)面愈合的時間短于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。[OR=-5.18，95% CL（-6.84，-3.52），P＜0.01]。詳見圖3。

圖3 治療組與對照組患者創(chuàng)面愈合時間效果評價的森林圖

2.4.2 創(chuàng)面愈合的有效率 在納入本次研究的24 項對照試驗中，有10 項試驗對患者創(chuàng)面愈合的有效率進行了 評 價[3,4,6,7,9,10,14,18,19,24]，各 對 照 試 驗 之 間 無 異 質(zhì) 性（P=0.92，I2=0），故采用固有效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，治療組患者創(chuàng)面愈合的有效率高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。[OR=6.10，95% CL（3.24，11.51），P＜0.01]。詳見圖4。

圖4 治療組與對照組患者創(chuàng)面愈合有效率的效果評價森林圖

2.4.3 創(chuàng)面的愈合率 在納入本次研究的2 4 項對照試驗中，有7 項試驗對患者創(chuàng)面的愈合率進行了評價[8,11,13,15,19,23,26]，各對照 試驗之間有 異質(zhì)性（P＜0.01，I2=99%），故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，治療組患者創(chuàng)面的愈合率高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。[OR=8.57，95% CL（6.09，11.06），P＜0.01]。詳見圖5。

圖5 治療組與對照組患者創(chuàng)面愈合率的效果評價森林圖

2.4.4 血清炎癥因子的水平 在納入本次研究的24 項對照試驗中，有2 項試驗對患者血清炎癥因子的水平進行了評價[5,16]，各對照試驗之間有異質(zhì)性（P＜0.01，I2=95%），故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，治療組與對照組患者血清炎癥因子的水平相近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。[OR=7.13，95% CL（-5.01，19.26），P=0.22]。詳見圖6。

圖6 治療組與對照組患者血清炎癥因子水平的效果評價森林圖

2.4.5 創(chuàng)面疼痛評分 在納入本次研究的2 4 項對照試驗中， 有5 項試驗對患者創(chuàng)面的疼痛評分進 行 了 評 價[5,8,17,27]， 各 對 照 試 驗 之 間 有 異 質(zhì) 性（P＜0.01,I2=85%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，治療組患者創(chuàng)面的疼痛評分低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。OR=-1.56,95% CL（-2.43,-0.88），P＜0.01]。詳見圖7。

圖7 治療組與對照組患者創(chuàng)面疼痛評分的效果評價森林圖

2.4.6 住院的時間 在納入本次研究的24 項對照試驗中，有4 項試驗對患者住院的時間進行了評價[3,4,11,21]，各對照試驗之間有異質(zhì)性（P＜0.01,I2=95%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，治療組患者住院的時間短于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。[OR=-6.51，95% CL（-9.85,-2.45），P＜0.01]。詳見圖8。

圖8 治療組與對照組患者住院時間的效果評價森林圖

2.5 偏倚分析

以“創(chuàng)面愈合時間”這一結(jié)局指標(biāo)為例，對所篩選文獻的發(fā)表偏倚進行檢測，共納入12 篇文獻。檢測結(jié)果顯示，12 篇文獻的漏斗圖大致呈對稱狀，表明所篩選的文獻無明顯的發(fā)表偏倚。詳見圖9。

圖9 對創(chuàng)面愈合時間進行評價的12 篇文獻的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

PRP 中含有豐富的血小板、大量的細胞因子和生長因子，這些物質(zhì)都能有效地調(diào)節(jié)機體的炎癥反應(yīng)。PRP 中含有的纖維蛋白和纖維蛋白原還能創(chuàng)建有利于皮膚組織恢復(fù)穩(wěn)態(tài)的生物環(huán)境，促進肉芽組織的生成、細胞的趨化增殖、血管和神經(jīng)的修復(fù)，從而可對皮膚創(chuàng)面的修復(fù)產(chǎn)生積極的意義。皮膚創(chuàng)面的愈合是一個多階段、受多種因素影響的復(fù)雜而有序的過程，其愈合的效果不僅取決于機體內(nèi)在的炎癥調(diào)控機制、免疫水平及營養(yǎng)血運等因素，還極大地受周邊因素（包括光照、溫度、濕度及受污染程度等）和治療方法的影響。而且，皮膚創(chuàng)面上常有滲出物流出，極易誘發(fā)感染，進而可導(dǎo)致患者出現(xiàn)創(chuàng)面疼痛、愈合緩慢等現(xiàn)象，甚至可出現(xiàn)異常愈合及膿毒血癥，嚴(yán)重影響其預(yù)后。

本次研究的結(jié)果顯示，采用PRP 進行治療的治療組患者創(chuàng)面愈合的時間、創(chuàng)面的愈合率、創(chuàng)面愈合的有效率、創(chuàng)面的疼痛評分、住院的時間均優(yōu)于采用常規(guī)療法或其他療法進行治療的對照組患者，P＜0.05。這一研究結(jié)果與顧鎣璇等[28]的研究結(jié)果相一致。其原因可能為：1）PRP中含有的生長因子和趨化因子可召集間質(zhì)干細胞和成纖維細胞，誘導(dǎo)成纖維細胞的分化，并合成纖維蛋白，為皮膚等軟組織的修復(fù)提供支架，進而可增加血管的強度，加速皮膚創(chuàng)面的再上皮化。2）PRP 與自身干細胞具有協(xié)同作用，可通過調(diào)控機體的炎癥反應(yīng)，增加蛋白膠原的沉積，為干細胞和成纖維細胞的分化增殖提供適宜的條件，從而可促進血管、神經(jīng)和皮膚的修復(fù)。

不過，本次研究的結(jié)果顯示，治療組與對照組患者血清炎癥因子的水平相比，P＞0.05。這一研究結(jié)果與楊彪[29]的研究結(jié)果不相符。通常來說，PRP 中含有的血小板可釋放血小板殺菌蛋白，直接或間接地殺滅皮膚創(chuàng)面中的微生物。而且，無論患者使用了PRP 凝膠，還是在經(jīng)PRP 治療的皮膚創(chuàng)面上覆蓋了普通的紗布，都能為其皮膚創(chuàng)面提供一個相對密閉、潮濕、低氧的環(huán)境，增強PRP 與其機體殺滅金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等需氧菌的能力。故筆者認為，本次研究得出上述結(jié)果的原因可能與納入研究的病例數(shù)量較少、各對照試驗中所研究皮膚創(chuàng)面的類型、對皮膚創(chuàng)面進行治療的措施均存在較大的差異，導(dǎo)致最終的分析結(jié)果存在較大的異質(zhì)性有關(guān)。

導(dǎo)致本次研究的結(jié)果存在一定異質(zhì)性的原因可能還包括以下幾種：1）本次研究中所選取的文獻可能存在由盲法、分配方案隱藏和未提及選擇性偏倚所引起的風(fēng)險偏倚，患者的基本信息未被全部獲取，無法對其年齡、性別、皮膚創(chuàng)面的類型、受傷后進行的康復(fù)訓(xùn)練等因素進行亞組分析，未能排除這些客觀因素對分析結(jié)果的影響。2）納入本次研究文獻的樣本量存在較大的差異。3）納入本次研究的對照試驗中患者皮膚創(chuàng)面的類型（包括燒傷創(chuàng)面、挫傷創(chuàng)面、瘢痕、手術(shù)創(chuàng)面等）較多，皮膚創(chuàng)面類型為手術(shù)創(chuàng)面患者病情的差異較大。4）納入本次研究的對照試驗中，對PRP 進行制備、保存、使用的方法及其用量均不相同。因此，在后續(xù)的研究中，還需納入皮膚創(chuàng)面發(fā)生的部位、類型、治療措施更為接近的國內(nèi)外高質(zhì)量臨床對照試驗，以驗證PRP 在對皮膚創(chuàng)面進行修復(fù)治療中的效果及安全性。

綜上所述，經(jīng)Meta 分析，用PRP 對皮膚創(chuàng)面進行修復(fù)治療可加快創(chuàng)面愈合的速度，縮短患者住院的時間，提高其創(chuàng)面愈合的有效率和創(chuàng)面的愈合率，減輕其創(chuàng)面疼痛的程度。