張令巧

結(jié)直腸癌為臨床臨床常見惡性腫瘤，約25%的患者剛確診時已出現(xiàn)局部或遠處轉(zhuǎn)移，使得臨床治療難度較大，預后較差[1]。臨床治療轉(zhuǎn)移性直腸癌以化療為主，且是多藥聯(lián)合進行綜合治療，以伊立替康、奧沙利鉑、氟尿嘧啶等藥物應用廣泛，但經(jīng)臨床實踐發(fā)現(xiàn)，兩種藥物聯(lián)合方案的有效率較低，三種藥物聯(lián)合方案能夠提高治療效果，但會引起強烈的應激反應，部分患者往往因無法耐受毒副反應而被迫中止治療，臨床治療局限性較大[2]。隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，對腫瘤研究已進入分子靶向時代，為惡性腫瘤治療提供新的思路。西妥昔單抗能夠特異性靶向表皮生長因子受體，阻止配體與其結(jié)合，對腫瘤細胞的生長、轉(zhuǎn)移起到抑制，促進癌細胞凋亡[3]。但在KRAS/RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中仍有30%患者經(jīng)西妥昔單抗治療無效，關于是否存在其他因素影響西妥昔單抗的治療效果仍存在較大爭議[4]。鑒于此，本研究進一步分析西妥昔單抗與化療一線治療KRAS/RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效及預后因素?，F(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2017年12月我院收治的KRAS/RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者70例，均符合納入標準且獲得患者同意。其中男性39例，女性31例；年齡35～75歲，平均年齡(55.34±5.85)歲；腫瘤部位：左半結(jié)直腸54例，右半結(jié)腸16例；分化程度：高分化8例，中分化39例，低分化23例；腫瘤轉(zhuǎn)移部位：遠處淋巴結(jié)24例，肝49例，肺9例。

1.2 入選標準

納入標準：①經(jīng)病理檢查確診；②CT、MRI檢查存在轉(zhuǎn)移病灶；③基因檢測為KRAS/RAS野生型；④首次接受系統(tǒng)抗腫瘤治療；⑤自愿參與并簽署中知情同意書。排除標準：①伴有心、肝、肺、腎功能嚴重衰竭；②疾病進展快速；③預計生存期<3個月；④伴有凝血功能障礙；⑤治療期間出現(xiàn)無法耐受的不良事件。

1.3 方法

所有患者均進行西妥昔單抗、化療一線治療，治療前進行預防性抗過敏處理。用藥方案：西妥昔單抗(Merck Europe B.V.，批準文號S20171039)，初次給藥400 mg/m2，2h內(nèi)完成輸注，之后單周250 mg/m2、雙周500 mg/m2，1 h內(nèi)完成輸注，2周為1個周期?；煼桨福?1)以伊立替康為基礎：①FOLFIRI：150～180 mg/m2伊立替康+400 mg/m2亞葉酸鈣+400 mg/m2氟尿嘧啶，上述藥物均于第1 d靜脈滴注，后將氟尿嘧啶2400 mg/m2泵入，連續(xù)48 h，2周為1個周期。②XELIRI：150～180 mg/m2伊立替康+卡培他濱0.8～1.0 mg/m2，靜脈滴注伊立替康第1 d；口服卡培他濱，2次/d，第1～10 d，2周為1個周期。③單藥伊立替康，180 mg/m2靜滴，第1 d，2周為1個周期。(2)以奧沙利鉑為基礎：①XELOX：85 mg/m2奧沙利鉑+0.8～1.0 mg/m2卡培他濱，靜滴奧沙利鉑第1 d；口服卡培他濱，2次/d，第1～10 d，2周為1個周期。②FOLFOX：85 mg/m2奧沙利鉑+400 mg/m2亞葉酸鈣+400 mg/m2氟尿嘧啶，上述藥物均于第1 d靜脈滴注，后將氟尿嘧啶2400 mg/m2泵入，連續(xù)48 h，2周為1個周期。③奧沙利鉑單用：130 mg/m2奧沙利鉑，第1 d，2周為1個周期。其他方案：FOLFOXIRI：85 mg/m2奧沙利鉑聯(lián)合伊立替康方案，130～150 mg/m2伊立替康+400 mg/m2亞葉酸鈣+400 mg/m2氟尿嘧啶，上述藥物均于第1 d靜脈滴注，后將氟尿嘧啶2400 mg/m2泵入，連續(xù)48 h，2周為1個周期。

1.4 觀察指標

(1)治療3個周期后，參照實體瘤療效標準評估治療效果[5]：①治療3個周期后，病灶消失，維持時間>1個月為完全緩解；②治療后，目標病灶最長徑縮小>30%，維持時間>1個月為部分緩解；③目標病灶最長徑縮小≤30%，或增加不及20%為穩(wěn)定；④患者腫瘤最長徑增加>20%，或出現(xiàn)新病灶為進展。完全緩解率與部分緩解率之和為總有效率。(2)對患者進行隨訪，記錄患者無進展生存期及總生存時間。(3)觀察患者治療期間皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應發(fā)生情況。(4)隨訪后，記錄患者預后情況，死亡、再次復發(fā)、伴有嚴重并發(fā)癥均為預后較差，否則為預后良好。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 治療效果

70例KRAS/RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，治療3個周期后，完全緩解1例，部分緩解43例，穩(wěn)定20例，進展6例，治療總有效率為62.86%(44/70)。

2.2 生存情況

截止2020年9月30日，所有患者中位隨訪時間為24.6個月，中位無進展生存時間9.1個月，中位總生存時間27.6個月。

2.3 用藥安全性

西妥昔單抗治療期間不良反應最常見的癥狀為皮疹，共發(fā)生52例，占74.29%，但未影響治療進程。其他化療方案引發(fā)的不良反應以惡心嘔吐發(fā)生率最高，為44.29%(31/70)，腹瀉次之，占38.57%(27/70)；偶見白細胞減少、骨髓抑制發(fā)生。所有不良反應經(jīng)對癥干預后均緩解，患者可耐受，未出現(xiàn)因無法耐受不良反應而終止治療情況。

2.4 單因素分析結(jié)果

隨訪后，患者預后較差26例，預后良好44例。預后良好組右半結(jié)腸發(fā)病、多器官轉(zhuǎn)移占比均低于預后不良組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組性別、年齡等對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。隨訪后，患者預后較差26例，預后良好44例。

表1 KRAS/RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預后不良危險因素單因素分析(例，%)

2.5 多因素分析結(jié)果

Logistic回歸分析：右半結(jié)腸發(fā)病、多器官轉(zhuǎn)移是KRAS/RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預后不良的獨立危險因素(P<0.05且OR≥1)，見表2。

表2 KRAS/RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預后不良危險因素多因素分析

3 討論

KRAS/RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌是指KRAS/RAS基因尚未發(fā)生突變的正常狀態(tài)，但其就像一個開關，在腫瘤細胞生長、血管生成等過程中具有調(diào)控作用，正常狀態(tài)會對腫瘤細胞產(chǎn)生抑制，當出現(xiàn)突變時，則會對腫瘤細胞進行刺激，使其快速增長[6]。KRAS是1種常見癌基因，為表皮生長因子受體信號通路中的重要分子，RAS途徑是介導表皮生長因子受體下游信活化的主要信號轉(zhuǎn)導途徑，故臨床治療KRAS/RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌已從常規(guī)化療轉(zhuǎn)向靶向治療，尤其針對表皮生長因子受體藥物應用較多，已成為臨床研究熱點[7]。

既往轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者化療方案多以伊立替康、奧沙利鉑為主，兩種化療方案能夠在一定程度上延長患者生存期，被臨床列為一線、二線標準方案[8]。但隨著廣泛應用其弊端逐漸顯現(xiàn)，如單藥藥效不理想、多藥聯(lián)合毒副反應嚴重、甚至部分患者出現(xiàn)耐藥，導致治療效果越來越不理想[9]。近些年，臨床對腫瘤有了更深入認識，分子靶向藥物成為惡性腫瘤治療的新方向，較常規(guī)化療明顯延長患者生存時間，治療效果獲得臨床認可，越來越多的KRAS/RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者從中獲益[10]。本研究結(jié)果顯示，KRAS/RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，治療總有效率為62.86%；中位隨訪時間為24.6個月，中位無進展生存時間9.1個月，中位總生存時間27.6個月；治療期間不良反應以皮疹、惡心嘔吐、腹瀉腹瀉最為常見，但經(jīng)對癥干預后均緩解，未影響治療進程；Logistic回歸分析：右半結(jié)腸發(fā)病、多器官轉(zhuǎn)移是KRAS/RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預后不良的獨立危險因素(P<0.05且OR≥1)。表明西妥昔單抗與化療一線治療KRAS/RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌效果較好，毒副反應經(jīng)對癥干預后可耐受，但仍存在預后不良情況，可能受原發(fā)部位、轉(zhuǎn)移情況影響。分析其原因為，不同部位腫瘤具有不同的分子特征，分子表型也有差異，對不同的化療方案或靶向藥物的敏感性也存在差異，右半結(jié)腸對藥物敏感性遠不如左半結(jié)腸者，故預后較差[11]。結(jié)直腸癌患者多器官轉(zhuǎn)移患者預后較單器官轉(zhuǎn)移患者差，多器官轉(zhuǎn)移患者受損程度更嚴重，損傷范圍廣，機體負擔大，故治療效果差，預后不良。孫光源等[12]研究顯示，西妥昔單抗聯(lián)合化療治療K-Ras野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效確切，患者耐受不良反應，患者年齡、腫瘤部位、轉(zhuǎn)移部位、分化程度及西妥昔單抗治療時間可能是其療效的影響因素。與本研究結(jié)果相似，進一步佐證西妥昔單抗治療的有效性，但應重視相關影響因素，盡可能改善患者預后。

綜上所述，KRAS/RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者采用西妥昔單抗與化療一線治療效果較好，毒副反應可耐受，但仍存在預后不良情況，原發(fā)部位、轉(zhuǎn)移情況可能是影響患者預后的危險因素，臨床需予以重視。