劉衛(wèi)軍 趙佳穎 李大威

胃癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，占我國(guó)消化道惡性腫瘤的第一位。胃癌患者因臨床癥狀與胃良性疾病相似，較多患者一經(jīng)確診以至中晚期[1]。目前臨床上應(yīng)用最廣的主要是氟尿嘧啶類、鉑類雙藥聯(lián)合治療，但中晚期胃癌患者因機(jī)體免疫力降低，并存在不同程度的臟器損傷，難以承受強(qiáng)烈的化療，導(dǎo)致其治療依從性降低，進(jìn)而影響治療療效[2]。替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑(SOX)方案是臨床常用的新輔助化療方法，既可殺滅術(shù)區(qū)以外的微小病灶，又可使原發(fā)灶縮小，預(yù)防術(shù)中腫瘤的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，降低局部復(fù)發(fā)率[3]；經(jīng)動(dòng)脈灌注化療治療時(shí)可使化療藥物直接作用于病灶，可減輕對(duì)其他臟器的損傷，進(jìn)而可提高患者化療耐受性[4]。但目前尚無(wú)報(bào)道明確指出何種化療方法對(duì)患者的臨床療效更佳。為對(duì)比分析經(jīng)動(dòng)脈灌注化療與SOX方案化療治療中晚期胃癌的臨床療效，本研究對(duì)兩種不同治療方案患者的進(jìn)行分析研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性2016年1月至2019年5月91例中晚期胃癌患者的臨床資料，根據(jù)化療方法的不同將其分為經(jīng)動(dòng)脈灌注化療組(47例)和SOX組(44例)。經(jīng)動(dòng)脈灌注化療組中男性26例，女性21例；年齡51～75歲，平均(67.21±3.82)歲；病理分型：黏液腺癌7例、未分化癌2例、腺癌35例、印戒細(xì)胞癌3例；TNM分期：Ⅲ期29例、Ⅳ期18例；病程5～25個(gè)月，平均(9.06±2.31)個(gè)月。SOX組中男性25例，女性19例；年齡50～78歲，平均(66.04±4.13)歲；病理分型：黏液腺癌6例、未分化癌2例、腺癌30例、印戒細(xì)胞癌4例；TNM分期：Ⅲ期27例、Ⅳ期17例；病程4～26個(gè)月，平均(9.14±2.47)個(gè)月。兩組患者上述資料對(duì)比無(wú)明顯差異(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①根據(jù)《食管癌和胃癌治療指南》[5]診斷為胃癌，并經(jīng)病理學(xué)檢查確診；②經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過(guò)；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；④TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①嚴(yán)重肝腎功能異常者；②存在介入治療禁忌癥者；③合并其他原發(fā)性惡性腫瘤疾病患者；④預(yù)計(jì)生存期≤3個(gè)月；⑤對(duì)本研究使用藥物不耐受者；⑥嚴(yán)重感染性疾病患者；⑦中途退出研究者。

1.4 方法

SOX組給予常規(guī)SOX化療方案治療，每個(gè)療程第1 d奧沙利鉑(費(fèi)森尤斯卡比(武漢)醫(yī)藥有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093892)130 mg/m2，靜脈滴注，第1～14 d給予替吉奧(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100135)40 mg/m2口服，2次/d，早晚餐后服用，21 d為1個(gè)療程。共治療6個(gè)療程。

經(jīng)動(dòng)脈灌注化療組給予經(jīng)動(dòng)脈灌注化療治療，采用改良Seldinger法穿刺股動(dòng)脈，導(dǎo)管置于腹腔動(dòng)脈、膈下動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈等進(jìn)行血管造影，根據(jù)腫瘤供血情況插管至腫瘤供血?jiǎng)用}，緩慢推注多拉司瓊(遼寧海思科制藥有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110068)25 mg+地塞米松注射液(吉林敖東藥業(yè)集團(tuán)延吉股份有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H22022889)10 mg，推注完畢后經(jīng)導(dǎo)管泵注奧沙利鉑100 mg/m2+5-氟尿嘧啶(寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33022622)1000 mg/m2，泵注化療藥物的同時(shí)靜脈滴注亞葉酸鈣(重慶藥友制藥有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010615)0.3 g，連續(xù)給藥3 d。給藥結(jié)束后3周在進(jìn)行下一周期動(dòng)脈化療，共治療6個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)

(1)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，CR：病灶消失持續(xù)時(shí)間>4周；PR：病灶體積減少≥50%，且維持時(shí)間>4周；SD：病灶體積減少<50%或增大<25%，且維持時(shí)間>4周；PD：病灶體積增大≥25%。(2)免疫功能：于治療前及治療6個(gè)療程后采集患者空腹靜脈血5 ml，用肝素鈉進(jìn)行抗凝處理，應(yīng)用貝克曼流式細(xì)胞儀測(cè)定CD4+Th17、CD4+CD25+Treg及Th17/Treg細(xì)胞比例。(3)腸道菌群：于治療前及治療后對(duì)患者給予生理鹽水灌腸，收集排出物進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，采用平板活菌計(jì)數(shù)法測(cè)定腸道菌群譜數(shù)量。(4)化療毒副作用：參照WHO抗癌藥物亞急性不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)肝功能異常等毒副作用發(fā)生情況嚴(yán)重程度分為0級(jí)、Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)。(5)預(yù)后：從化療后第1個(gè)月開(kāi)始進(jìn)行隨訪，每月1次，統(tǒng)計(jì)患者生存情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組治療療效比較

經(jīng)動(dòng)脈灌注化療組疾病緩解率高于SOX組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療療效比較(例，%)

2.2 兩組免疫功能指標(biāo)比較

兩組治療前免疫功能指標(biāo)對(duì)比無(wú)明顯差異(P>0.05)；兩組治療后Treg、Th17及Th17/Treg值均低于治療前，且經(jīng)動(dòng)脈灌注化療組低于SOX組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組免疫功能指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后腸道菌群譜數(shù)量比較

兩組治療前腸道菌群數(shù)量對(duì)比無(wú)明顯差異(P>0.05)；經(jīng)動(dòng)脈灌注化療組治療后雙歧桿菌數(shù)量少于SOX組，大腸桿菌、腸球菌數(shù)量多于SOX組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后腸道菌群譜數(shù)量比較

2.4 兩組化療毒副作用發(fā)生率比較

經(jīng)動(dòng)脈灌注化療組白細(xì)胞減少癥嚴(yán)重程度輕于SOX組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組化療毒副作用發(fā)生情況比較/例

2.5 兩組預(yù)后比較

經(jīng)動(dòng)脈灌注化療組1年生存率及2年生存率均高于SOX組(P<0.05)，經(jīng)動(dòng)脈灌注化療組中位生存時(shí)間為19.2個(gè)月，SOX組中位生存時(shí)間為11.3個(gè)月，見(jiàn)表5、圖1。

表5 兩組預(yù)后比較 (例,%)

左圖為兩組1年生存率比較，右圖為兩組2年生存率比較。

3 討論

根治性切除術(shù)是胃癌治療的重要手段，但因胃癌臨床表現(xiàn)特異性低，易與良性胃部疾病相混淆，導(dǎo)致其早期診斷率較低[6-7]，目前多采用化療的方式治療中晚期胃癌，全身靜脈化療時(shí)藥物在體內(nèi)呈平均分布，達(dá)到腫瘤部位的濃度降低且有效作用時(shí)間短，會(huì)降低化療對(duì)病灶的作用不甚理想[8-9]。經(jīng)動(dòng)脈灌注化療治療時(shí)，直接將藥物運(yùn)送至病灶部位，可使腫瘤所在部位達(dá)到較高的血藥濃度，提高其殺傷腫瘤的作用[10-11]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)動(dòng)脈灌注化療組疾病緩解率高于SOX組，治療后Treg、Th17及Th17/Treg值低于SOX組，說(shuō)明經(jīng)動(dòng)脈灌注化療治療中晚期胃癌的疾病緩解率高，并能改善患者免疫功能，這主要與經(jīng)動(dòng)脈灌注治療可提高局部血藥濃度，減輕對(duì)機(jī)體正常組織損傷有關(guān)。

化療藥物不僅會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞具有殺傷能力，同時(shí)會(huì)損傷機(jī)體其他器官，特別是腸道，會(huì)破壞腸粘膜屏障功能，并且部分化療藥物會(huì)增加腸粘膜通透性，導(dǎo)致腸內(nèi)菌群移位，進(jìn)而影響腸道營(yíng)養(yǎng)吸收功能[12-13]。相關(guān)研究指出，經(jīng)動(dòng)脈灌注化療治療晚期胃癌，不會(huì)對(duì)患者腸道菌群產(chǎn)生較大的影響，可改善患者腸道吸收功能[14-15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)動(dòng)脈灌注化療組治療后雙歧桿菌數(shù)量少于SOX組，大腸桿菌、腸球菌數(shù)量多于SOX組，表明對(duì)中晚期胃癌患者給予經(jīng)動(dòng)脈灌注化療治療，可維護(hù)患者腸道菌群平衡，保護(hù)腸道功能，這可能與采用SOX方案化療時(shí)，口服替吉奧需經(jīng)腸道吸收有關(guān)[16]。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)動(dòng)脈灌注化療治療中晚期胃癌的白細(xì)胞減少癥嚴(yán)重程度輕于SOX，這主要是因?yàn)榻?jīng)動(dòng)脈灌注化療是直接作用于病灶局部，使病灶局部的血液濃度升高，提升化療藥物的利用率，提高了腫瘤細(xì)胞的殺滅指數(shù)，減輕化療藥物對(duì)身體其他組織的損傷，進(jìn)而可減輕化療毒副作用。

胃癌患者機(jī)體素質(zhì)較差，且可能存在不同程度的合并癥及臟器損傷，往往存在預(yù)后較差的現(xiàn)象[17]。經(jīng)動(dòng)脈灌注治療時(shí)，通過(guò)血管造影的方式明確病灶的供血情況，然后直接將藥物輸送至病灶，通過(guò)高濃度化療藥物作用于小血管，使之產(chǎn)生動(dòng)脈炎，影響腫瘤血供，提高治療效果，并可減輕化療藥物對(duì)周圍組織的損傷，進(jìn)而可起到改善預(yù)后的作用。本研究中，經(jīng)動(dòng)脈灌注化療組1年生存率及2年生存率均高于SOX組，表明經(jīng)動(dòng)脈灌注化療治療中晚期胃癌可起到改善預(yù)后的作用。但本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)動(dòng)脈灌注化療患者的中位生存時(shí)間為18.3個(gè)月，略高于姜宇東等[18]研究，這可能與本研究TNM分期Ⅲ期人數(shù)比例較高有關(guān)。

本研究不足之處在于所納入均為既往有手術(shù)史及放化療史患者，無(wú)法全面評(píng)估兩種化療方法對(duì)所有患者的治療效果，且因研究時(shí)間尚短，納入樣本量少，故后續(xù)需增加樣本量以驗(yàn)證兩種手術(shù)方法對(duì)不同類型中晚期胃癌的治療療效及安全性。

綜上所述，相比于常規(guī)SOX方案，采用經(jīng)動(dòng)脈灌注化療治療中晚期胃癌的療效更佳，可提高生存率，并對(duì)免疫功能的影響較小，可改善腸道菌群失調(diào)。