熊劍勇 張莉涓 唐 人 黃 凱 金國兵 易 波

結(jié)直腸癌是常見的消化道系統(tǒng)惡性腫瘤[1]，外科手術(shù)以往一直被認(rèn)為是結(jié)直腸癌最有效的治療手段，但由于影像學(xué)檢查的局限性，有一部分患者術(shù)前并沒有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，往往在術(shù)中仔細(xì)探查時才發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移，如腹膜轉(zhuǎn)移等，此類患者通常無法行根治性(R0切除)手術(shù)，預(yù)后不佳，此時患者如果終止手術(shù)，術(shù)后只能行姑息性化療、放療以及聯(lián)合靶向藥物進行治療，術(shù)后絕大多數(shù)患者都將出現(xiàn)難以控制的頑固性腹水，患者生活質(zhì)量極差。所以，針對結(jié)直腸癌合并腹膜廣泛轉(zhuǎn)移患者的治療，也成為了結(jié)直腸癌領(lǐng)域近幾年的研究熱點。隨著研究的深入，近年來，越來越多的學(xué)者開始重視腹腔化療(intraperitoneal chemotherapy，IPC)在中晚期消化道惡性腫瘤中的作用[2-4]，因為腹腔化療具備獨特的藥物代謝動力學(xué)優(yōu)勢，所以當(dāng)我們使用大劑量化療藥物進行腹腔灌注化療時，血藥濃度卻很低，相對比較安全。雷替曲塞是抗代謝類葉酸類似物，也是一種新型水溶性胸苷酸合成酶(TS) 特異性選擇性抑制劑，半衰期可長達198小時[5-6]，它的作用機制主要為：葉酸鹽轉(zhuǎn)運載體(RFC)將其轉(zhuǎn)運至細(xì)胞內(nèi)，然后代謝為多聚谷氨?；衔?，最后通過選擇性抑制胸苷酸合成酶(TS)，在細(xì)胞內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化成多種聚合谷氨酸，從而長時間產(chǎn)生抗癌作用[7]。本研究收集、分析了60例結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，旨在探討結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者術(shù)中使用雷替曲塞進行腹腔灌注化療的安全可靠性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究對象均選自江西省腫瘤醫(yī)院腹部腫瘤外科2019年11月至2021年5月收治的結(jié)直腸癌患者，總共合計60例，其中男性28例，女性32例，年齡29～75歲，中位年齡53歲，所有患者術(shù)前行腸鏡檢查，病理結(jié)果證實為結(jié)腸癌或者直腸癌，無肝肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所有患者術(shù)前評估心、肺功能良好，動脈血氣分析正常，能夠耐受腹腔鏡手術(shù)，術(shù)中腹腔鏡探查確診腹膜轉(zhuǎn)移。所有入組患者血常規(guī)、生化等指標(biāo)符合能夠耐受化療的要求：即入組前1周內(nèi)WBC計數(shù)≥3.5×109/L，Hb計數(shù)≥80 g/L，PLT計數(shù)≥80×109/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)≤2.0×ULN，血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)≤1.5 ULN。將60例患者按照隨機對照分配原則，分為實驗組及對照組，每組30例。2組的一般臨床資料均無統(tǒng)計學(xué)差異。

1.2 方法

2組患者均采用氣管插管全身靜脈復(fù)合麻醉，取頭低腳高截石位，氣腹針于臍上穿刺建立CO2氣腹，氣腹壓力一般設(shè)置為12～14 mmH2O，并以此孔為觀察孔。術(shù)中腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)腹膜廣泛種植轉(zhuǎn)移，已屬Ⅳ期，無手術(shù)價值。術(shù)中向患者家屬交代病情后，切取腹膜部分轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，術(shù)中送冰凍病理檢查，證實為腹膜轉(zhuǎn)移患者，實驗組采用雷替曲塞4 mg加入43 ℃溫?zé)嵘睇}水1000 ml稀釋，通過一次性Trocar孔注入到腹腔，然后通過觀察Trocar孔置盆腔引流管引出體外，解除腹腔內(nèi)氣腹，最后將盆腔引流管夾閉4 h左右后開放；對照組解除腹腔內(nèi)氣腹后不放引流管，亦不做任何特殊處理，對穿刺孔進行縫合。術(shù)后密切觀注患者生命體征的變化，每天按時測量血壓、心率、體溫等，術(shù)后1 d以及3 d復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，并嚴(yán)密觀察患者有無腹痛腹脹等消化道不良反應(yīng)及腹部體征的變化等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用 SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料的比較則采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后并發(fā)癥及不良反應(yīng)

2組患者在腹腔鏡探查術(shù)后未出現(xiàn)腹腔內(nèi)出血、腸穿孔、腸梗阻、腹腔感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，無圍手術(shù)期死亡。實驗組患者有17例出現(xiàn)惡心、嘔吐，10例出現(xiàn)腹脹不適，2例出現(xiàn)切口感染；對照組患者有16例出現(xiàn)惡心、嘔吐，8例出現(xiàn)腹脹不適，1例出現(xiàn)切口感染。2組患者術(shù)后出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐、腹脹等胃腸道反應(yīng)，考慮與全麻術(shù)后胃腸道功能尚未恢復(fù)有關(guān)，一般在對癥處理3～4 d后好轉(zhuǎn)。2組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

2.2 血常規(guī)、肝腎功能結(jié)果比較

實驗組患者手術(shù)前后血常規(guī)和肝腎功能比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與對照組比較，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者腹腔鏡探查前后血常規(guī)、肝腎功能比較

2.3 術(shù)后腸功能恢復(fù)

2組患者腹腔鏡探查術(shù)后腸功能恢復(fù)功能時間分別為(55.3±8.6)h 和(50.6±6.5)h，差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

我國屬于結(jié)直腸癌高發(fā)地區(qū)，而且發(fā)病率仍在逐年上升。據(jù)國家癌癥中心發(fā)布數(shù)據(jù)，2020年我國結(jié)直腸癌發(fā)病人數(shù)達到55萬，死亡人數(shù)超過28萬，其中有7%～15%的患者在首次就診時就已出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，另外還有4%～19%的患者在行規(guī)范化的根治性手術(shù)后再出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移。此外，在結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者中，腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率甚至達到了驚人的25%～30%，而且，與無腹膜轉(zhuǎn)移的患者相比，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者通常失去根治性手術(shù)切除機會，預(yù)后不佳，生活質(zhì)量亦更差[8]。

腹腔內(nèi)化療的理念最初由美國癌癥協(xié)會于上世紀(jì)70年代提出，目前在臨床上已經(jīng)取得了一些共識[9]，近年來國內(nèi)外研究證實腹腔灌注化療給藥對晚期結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者具有良好的效果，其優(yōu)點包括[10-18]：①化療藥物與腹膜轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞直接接觸，能在局部產(chǎn)生200～400倍于靜脈給藥的化學(xué)藥物濃度；②化療藥物絕大部分經(jīng)腹腔內(nèi)的門靜脈入肝，與結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移途徑一致，可抑制癌細(xì)胞的肝臟轉(zhuǎn)移；③腹膜-血漿屏障能夠調(diào)節(jié)藥物在腹腔/血漿中的濃度及比例，能夠延緩化療藥物清除的速率，從而達到減輕化療藥物毒性的作用。

5-FU一直是結(jié)直腸腫瘤化療的基礎(chǔ)用藥，它是胸苷酸合成酶抑制劑中最早應(yīng)用于臨床的抗癌藥物之一。但5-Fu半衰期短，僅為5～10 min，且必須由肝臟活化才能發(fā)揮抗癌作用，若其不能經(jīng)過肝臟代謝，則抗癌效果差。IPC是通過使用化療藥物與腹腔內(nèi)癌細(xì)胞直接接觸發(fā)揮抗癌作用，5-FU此時并未經(jīng)肝臟途徑代謝，故理論上5-FU并不適合應(yīng)用于IPC。因此，根據(jù)雷替曲塞的作用機理來看，在腹腔灌注化療的療效方面比5-FU更有優(yōu)勢，因為雷替曲塞半衰期較5-Fu長，不需通過肝臟代謝途徑就具備活性，而且能夠長時間維持有效血藥濃度，在使用后15 min就能發(fā)揮抗癌作用，可以減少晚期結(jié)直腸癌患者腹水的產(chǎn)生，改善晚期結(jié)直腸癌患者的生活質(zhì)量，延長患者的OS[19-20]。盡管雷替曲塞腹腔化療對清除腹腔轉(zhuǎn)移癌、減少經(jīng)門靜脈血行轉(zhuǎn)移有重要作用，然而它是否會使結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率增加呢？因此，對免疫力低下及營養(yǎng)狀況較差的晚期結(jié)直腸癌患者進行用藥安全性評價就顯得尤其重要。

本研究為隨機對照研究，就結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者術(shù)中使用雷替曲塞腹腔灌注化療的安全性進行了深入探討。 2組患者都嚴(yán)格依照研究納入標(biāo)準(zhǔn)進行篩選，隨機分配，具有可比性。 雷替曲塞為抗癌藥物，腹腔內(nèi)使用后可能具有一定的不良反應(yīng)，本研究主要研究目標(biāo)是觀察患者是否出現(xiàn)惡心嘔吐、腹痛腹脹、腸梗阻、切口感染等并發(fā)癥；術(shù)后腸道功能恢復(fù)時間及是否出現(xiàn)全身系統(tǒng)不良反應(yīng)﹙如白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)和肝腎功能)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組患者在術(shù)后并發(fā)癥、全身系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生及腸道功能恢復(fù)時間方面均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；這表明雷替曲塞腹腔化療術(shù)后無明顯骨髓抑制，無明顯肝腎功能損害，無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，患者術(shù)后出現(xiàn)腸粘連、腸梗阻等并發(fā)癥的概率沒有增加，對患者術(shù)后腸功能恢復(fù)的時間也沒有影響。因此，術(shù)中應(yīng)用雷替曲塞進行腹腔化療給藥途徑方便、安全、有效，對患者術(shù)后恢復(fù)影響較小。但由于本研究入組樣本量較小，研究周期較短，因此就現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)來說，雷替曲塞腹腔化療是否能提高結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者術(shù)后5年生存率尚需多中心大樣本的臨床研究來進一步證實，這也是下一步我們的研究方向。