程學(xué)忠 楊 雪 韓靈龍

肺癌是我國常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率、死亡率較高[1]。羥考酮是1種鎮(zhèn)痛藥物，鎮(zhèn)痛效果特別針對(duì)內(nèi)臟痛有效，同時(shí)也可以改善神經(jīng)病理性疼，而且并發(fā)癥較少,但是在肺癌術(shù)后的研究較少[2-5]。地佐辛近年在臨床上應(yīng)用廣泛，屬于比較新的阿片類受體混合激動(dòng)拮抗劑，鎮(zhèn)痛效果較好[6-8]，因此本研究探討聯(lián)合羥考酮聯(lián)合地佐辛對(duì)肺癌術(shù)后的鎮(zhèn)痛療效以及應(yīng)用狀態(tài)的影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年12月在我院行肺癌手術(shù)的患者118例，隨機(jī)分為觀察組50例和對(duì)照組68例。觀察組男性29例，女性21例；年齡49～76歲，平均(61.5±6.8)歲；病程1～8年，平均(3.5±1.8)年；其中ASAⅠ級(jí)31例，Ⅱ級(jí)19例；TNM分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期15例、Ⅲ期17例、Ⅳ期9例；對(duì)照組男性35例，女性33例；年齡51～75歲，平均(61.9±6.4)歲；病程1～8年，平均(3.3±1.5)年；其中ASAⅠ級(jí)42例，Ⅱ級(jí)26例；TNM分期：Ⅰ期17例，Ⅱ期19例、Ⅲ期19例、Ⅳ期13例；兩組受試對(duì)象的年齡分布以及性別比例等基本特征差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究中全部納入分析的受試患者均知情并同意。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究納入的受試對(duì)象為本院病理學(xué)活檢確診的肺癌患者， 同時(shí)受試對(duì)象均符合手術(shù)的指征并接受了手術(shù)治療干預(yù)；受試對(duì)象在手術(shù)前均無放療和化療干預(yù)史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：研究排除嚴(yán)重器官功能障礙的患者，包括心、肝、腎等臟器功能損傷或不全的受試對(duì)象；②合并其他臟器惡性腫瘤者；③有神經(jīng)、精神障礙者；④不能耐受手術(shù)者；⑤既往有胸部手術(shù)病史者；⑥已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3 方法

對(duì)照組術(shù)后使用予羥考酮，藥物購自北京華素制藥股份有限公司(160404)，聯(lián)合舒芬太尼鎮(zhèn)痛，研究中舒芬太尼購自宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司(150901)；觀察組患者干預(yù)方案為：聯(lián)合羥考酮與地佐辛，其中地佐辛購自揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司(150715)完成鎮(zhèn)痛。對(duì)照組在術(shù)后30 min，鹽酸羥考酮注射液(0.8 mg/kg，同時(shí)加配托烷司瓊5 mg)，生理鹽水(濃度0.9%)稀釋到，稀釋后使用100 ml生理鹽水完成研究(輸液速度是2 ml/h， 15 min)，鎮(zhèn)痛48 h。觀察組患者使用地佐辛注射液(0.8 mg/kg，同時(shí)加配托烷司瓊5 mg)，用0.9%的生理鹽水稀釋到100 ml。持續(xù)輸注速度為2 ml/h，鎖定時(shí)間15 min，鎮(zhèn)痛時(shí)間 48 h。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 觀察組與對(duì)照組受試對(duì)象術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果的對(duì)比分析 在患者術(shù)后30 min(T0)、12h(T1)、24 h(T2)以及術(shù)后48 h(T3)使用視覺模擬評(píng)分法(VAS評(píng)分法)評(píng)價(jià)兩組患者的疼痛，0分表示無痛，10分表示疼痛非常劇烈。

1.4.2 兩組患者的血清炎癥因子水平 在手術(shù)前、手術(shù)后24 h、手術(shù)后48 h，空腹采集肘部靜脈血5 ml，以3000 r/min離心15 min，收集血清，應(yīng)用ELISA法檢測(cè)MCP-1(單核細(xì)胞趨化因子蛋白-1，monocyte chemokine protein-1)、TNF-α(腫瘤壞死因子α，tumor necrosis factor alpha)、HMGB-1(高遷移率族蛋白1，high mobility group protein 1)；相關(guān)試劑盒購自由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供(批號(hào)：6303146)，按照說明操作。

1.4.3 兩組患者的氧化應(yīng)激比較 在手術(shù)前、手術(shù)后24 h、手術(shù)后48 h，空腹采集肘部靜脈血5 ml，以3000 r/min離心15 min，收集血清，使用放射免疫沉淀法檢測(cè)Cor(皮質(zhì)醇，cortisol)、E(腎上腺素，adrenaline)的水平。使用活性比色法檢測(cè)GSH-Px(谷胱甘肽過氧化物酶，Glutathione peroxidase)。

1.4.4 兩組患者的不良反應(yīng) 鎮(zhèn)痛期間觀察兩組患者的是否有惡心、嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的鎮(zhèn)痛效果比較

本次研究中T0時(shí)間點(diǎn)觀察組與對(duì)照組的受試對(duì)象進(jìn)行VAS評(píng)分并行對(duì)比可見差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，繼續(xù)觀察在T1時(shí)間點(diǎn)以及T2、T3時(shí)間點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)觀察組肺癌手術(shù)患者VAS評(píng)分低于對(duì)照組，P<0.05，提示疼痛體驗(yàn)更輕；見表1。

表1 兩組患者的鎮(zhèn)痛效果比較

2.2 兩組患者的炎性因子水平比較

手術(shù)前兩組患者的MCP-1、TNF-α、HMGB-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，手術(shù)后24 h、48 h觀察組的MCP-1、TNF-α、HMGB-1水平均顯著低于對(duì)照組，差異有意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者炎性因子水平比較

2.3 兩組患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

手術(shù)前兩組患者的Cor、E、GSH-Px水平比較差異無意義(P>0.05)，手術(shù)后24 h、48 h觀察組的Cor、E水平均顯著低于對(duì)照組，GSH-Px水平均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)

兩組患者的不良反應(yīng)比較差異無意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例,%)

3 討論

隨著生活環(huán)境、生活習(xí)慣的改變，肺癌的發(fā)病率逐漸升高，對(duì)人們的健康、生活方式產(chǎn)生較大的影響，手術(shù)切除是1種重要的治療方法，但是手術(shù)方法在切除腫瘤組織的同時(shí)也可損傷肋間神經(jīng)、肌肉以及血管等，術(shù)后切口可發(fā)生劇烈疼痛，影響機(jī)體的恢復(fù)。而且手術(shù)治療創(chuàng)傷較大，可引起嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生較多不良反應(yīng)，因此采取有效的鎮(zhèn)痛措施較重要[9-10]，本研究探討羥考酮和地佐辛對(duì)肺癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛療效及MCP-1、Cor水平的影響。

羥考酮作為1種阿片μ和k受體的激動(dòng)劑，同時(shí)是1種蒂巴因衍生物，發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果的主要原理是經(jīng)由激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體，發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果的。羥考酮可同時(shí)激動(dòng)μ、k受體，對(duì)手術(shù)中的心血管反應(yīng)影響較小，并且可以抑制神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)沖動(dòng)，有助于維持循環(huán)的穩(wěn)定[11-12]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)羥考酮鎮(zhèn)痛還可使組胺的釋放減少，可有效的預(yù)防呼吸抑制[13-14]。

地佐辛屬于混合型阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，為人工合成藥物，當(dāng)血藥濃度在5～9 μg/l時(shí)就可有鎮(zhèn)痛作用，并且鎮(zhèn)痛效果較好，是哌替啶的5～9倍。地佐辛可以完全激動(dòng)k受體，起到鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)拮抗μ受體，降低呼吸抑制、成癮等并發(fā)癥的發(fā)生[15]。本次研究中T0時(shí)間點(diǎn)觀察組與對(duì)照組的受試對(duì)象進(jìn)行VAS評(píng)分并行對(duì)比可見差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，繼續(xù)觀察在T1時(shí)間點(diǎn)以及T2、T3時(shí)間點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)觀察組肺癌手術(shù)患者VAS評(píng)分低于對(duì)照組，P<0.05，提示疼痛體驗(yàn)更輕；說明了羥考酮聯(lián)合地佐辛的鎮(zhèn)痛效果較好，主要是因?yàn)榱u考酮與地佐辛兩者通過不同的作用方式聯(lián)合鎮(zhèn)痛，加強(qiáng)鎮(zhèn)痛的效果。

肺癌手術(shù)過程中機(jī)體受到創(chuàng)傷可激活炎癥反應(yīng)，手術(shù)后劇烈的疼痛可進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。其中MCP-1是1種趨化因子，水平升高可促進(jìn)炎癥因子的釋放，同時(shí)造成炎癥細(xì)胞出現(xiàn)浸潤，進(jìn)而導(dǎo)致不同程度的組織損傷。TNF-α是1種炎癥因子，可直接損傷組織。HMGB-1是1種晚期炎癥因子，可增加炎癥反應(yīng)，引起炎癥反應(yīng)的失控并且向遠(yuǎn)處遷延。手術(shù)創(chuàng)傷、疼痛直接損傷細(xì)胞，細(xì)胞核的HMGB-1釋放到細(xì)胞質(zhì)中，激活炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)。局部炎癥反應(yīng)的激活可促進(jìn)HMGB-1的分泌，對(duì)HMGB-1起正反饋調(diào)節(jié)作用，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)[16]。在本研究中手術(shù)前兩組患者的MCP-1、TNF-α、HMGB-1比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，手術(shù)后24 h、48 h觀察組的MCP-1、TNF-α、HMGB-1水平均顯著低于對(duì)照組，差異有意義(P<0.05)。說明了羥考酮聯(lián)合地佐辛對(duì)術(shù)后的炎癥反應(yīng)有較好的緩解作用，主要是兩者鎮(zhèn)痛作用效果較好，從而可緩解炎癥反應(yīng)。

手術(shù)創(chuàng)傷、疼痛、炎癥反應(yīng)等會(huì)作為應(yīng)激源引發(fā)人體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，疼痛、創(chuàng)傷等刺激可使機(jī)體產(chǎn)生氧自由基，抗氧化物質(zhì)被大量消耗，從而破壞組織的正常結(jié)構(gòu)及功能，損害細(xì)胞的功能。GSH-Px是1種抗氧化物質(zhì)，可以清除體內(nèi)的氧自由基，使細(xì)胞保持在還原的狀態(tài)，其水平可以反映機(jī)體的氧化反映程度。應(yīng)激反應(yīng)與HPA軸(下丘腦-垂體-腎上腺軸)有關(guān)，下丘腦、腺垂體可調(diào)節(jié)腎上腺分泌大量的皮質(zhì)激素，可影響血流動(dòng)力學(xué)而影響生命體征[17]。在本研究中手術(shù)前兩組患者的Cor、E、GSH-Px水平比較差異無意義(P>0.05)，手術(shù)后24 h、48 h觀察組的Cor、E水平均顯著低于對(duì)照組，GSH-Px水平均顯著高于對(duì)照組，說明了有效的鎮(zhèn)痛可以減輕氧化反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)的激活，可以減少腎上腺素、皮質(zhì)醇的生成，減少抗氧化物質(zhì)的消耗。阿片類鎮(zhèn)痛藥常見的副作用是惡心嘔吐，在本研究中兩組患者的不良反應(yīng)均較少，說明了羥考酮聯(lián)合地佐辛是一種較安全的鎮(zhèn)痛方法，可能是因?yàn)榱u考酮發(fā)揮中樞性的鎮(zhèn)痛作用。

綜上所述，羥考酮聯(lián)合地佐辛對(duì)肺癌術(shù)后患者的鎮(zhèn)痛效果較好，通過有效的鎮(zhèn)痛,進(jìn)而減輕氧化反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)的激活，減少抗氧化物質(zhì)的消耗。同時(shí)羥考酮聯(lián)合地佐辛避免了臨床常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥常見的副作用,不良反應(yīng)少，是1種較安全的鎮(zhèn)痛方法。值得推薦臨床上廣泛使用。