崔坤華，陶于洪通信作者)

(四川大學華西第二醫(yī)院小兒腎臟科/出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041)

0 引言

腎病綜合征是常見的小兒腎臟疾病，每10萬兒童中的發(fā)病率在1.5%-16.9%[1]。病理學分布隨年齡的不同而變化，年齡較小的兒童微小病變型腎病更常見[2]。主要因足細胞和腎小球濾過屏障異常導致[3]。

糖皮質(zhì)激素是腎病綜合征的一線治療，高達50%的患兒為頻復發(fā)型腎病綜合征或激素依賴型腎病綜合征[4]。需要長期使用糖皮質(zhì)激素治療，長期使用糖皮質(zhì)激素會導致很多副作用。故這部分病人需要引入二線治療方案[5]。

左旋咪唑是一種免疫調(diào)節(jié)劑[6]，能夠誘導糖皮質(zhì)激素受體的表達并激活糖皮質(zhì)激素受體的信號傳導，能夠預防足細胞損傷[7]，降低腎病綜合征復發(fā)的風險[8]。相對于免疫抑制劑，左旋咪唑的嚴重副作用少，且停藥后，癥狀緩解[9]。左旋咪唑價格低，在治療激素依賴型腎病綜合征、頻復發(fā)腎病綜合征方面有很好的應(yīng)用前景。本研究采用Meta分析，基于RCT結(jié)果對左旋咪唑在激素敏感型腎病綜合征中的有效性進行系統(tǒng)評價，以期為臨床決策提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

①研究類型：RCT，文種限制為中文、英文。②研究對象：年齡＜18歲，診斷為激素敏感型腎病綜合征。③干預措施：試驗組：使用左旋咪唑。對照組：使用安慰劑、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)，其他兩組差異無統(tǒng)計學意義。

1.1.2 結(jié)局指標

有效性：SSNS的緩解率。

1.1.3 排除標準

①未接受糖皮質(zhì)激素治療的研究；②無法準確提取數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)缺失的研究；③重復發(fā)表的研究；④非中英文研究。

1.2 文獻檢索策略

計 算 機 檢 索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI數(shù)據(jù)庫以及Google scholar，搜集左旋咪唑治療激素敏感型腎病綜合征的RCT，檢索時限均為建庫至2021年6月。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，并追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關(guān)文獻。PubMed數(shù)據(jù)庫中的檢索式為((((("Nephrotic Syndrome"[Mesh]) OR "Nephrotic Syndromes"[Title/Abstract])OR"Syndrome,Nephrotic"[Title/Abstract])OR"Syndromes,Nephrotic"[Title/Abstract]))AND(((((((("Levamisole"[Mesh])OR"L-Tetramisole"[Title/Abstract])OR"Levotetramisole"[Title/Abstract])OR"Hydrochlo ride,Levamisole"[Title/Abstract])OR"Solaskil"[Title/Abstract])OR"Dekaris"[Title/Abstract])OR"Decaris"[Title/Abstract])OR"Levamisole Hydrochloride"[Title/Abstract])。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三方協(xié)助判斷，缺乏資料的文獻，盡量與原作者取得聯(lián)系予以補充。提取資料包括：①納入研究的基本信息：包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志和時間等；②研究對象的基本特征：包括各組的樣本量、患兒年齡、性別和疾病狀況等；③干預措施的具體細節(jié)；④偏倚風險評價的關(guān)鍵要素；⑤所關(guān)注的結(jié)局指標的主要數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

納入研究的偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.3.0版推薦的針對RCT的偏倚風險評價工具進行評價。由2位評價員獨立進行偏倚風險評價，并交叉核對結(jié)果，如遇分歧，討論解決。

1.5 統(tǒng)計分析

采用RevMan 5.3.0、Stata 15.1統(tǒng)計軟件進行Meta分析，因主要結(jié)局指標為二分類變量，每項研究中腎病綜合征緩解的患者均轉(zhuǎn)換為相對危險度(RR)及95%CI。納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為a=0.1)，并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2＜50%，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，若異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2≧50%，則說明各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，需進一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床和方法學的異質(zhì)性后，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析進行處理。發(fā)表性偏倚通過進行Egger’s檢驗線性回歸法定量評價，檢驗水準為a=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻1360篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入7篇RCT 進行Meta分析[10-16]。文獻篩選流程及結(jié)果，圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的偏倚風險評價

納入研究的偏倚風險評價，圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評價

2.3 主要結(jié)果

激素敏感型腎病綜合征的緩解率。5項研究的結(jié)局指標是緩解率，2項研究是失敗率、復發(fā)率。我們根據(jù)緩解率匯總結(jié)果，以揭示左旋咪唑治療激素敏感型腎病綜合征的有效性?？傮w而言，左旋咪唑治療激素敏感型腎病綜合征的緩解率較對照組高(RR 1.79；95%CI(1.16,2.74)；P=0.008)，圖3。但是，存在顯著的異質(zhì)性(I2=71.8%)。Egger’s的發(fā)布偏差圖未顯示明顯的不對稱性(P=0.147,t=1.72,95%CI(-1.63,8.18))，圖4。

圖4 Egger’s發(fā)表偏倚圖用于評估潛在的發(fā)表偏倚

2.4 次要結(jié)果

(1)糖皮質(zhì)激素累積劑量。2項研究提供了糖皮質(zhì)激素的累積劑量的數(shù)據(jù)?？傮w而言，各組之間的糖皮質(zhì)激素的累積劑量無顯著差異(SMD 9.699；95%CI(-10.43,20.83)；P=0.345)。存在明顯的異質(zhì)性(I2=99.7%)。

(2)不良事件。在納入的7項研究中，共有281例患者接收了左旋咪唑治療，有73例報告了不良事件。最常見的副作用是感染、發(fā)熱、呼吸道癥狀、中性粒細胞減少、皮疹，有3例因不良事件需要住院治療。

2.5 Meta回歸和敏感性分析

進行了Meta回歸分析，以確定可能導致異質(zhì)性的潛在因素。從所納入研究中提取的所有潛在因素均已考慮到了Meta回歸中。Meta回歸可以確定潛在因素與現(xiàn)有異質(zhì)性之間的相關(guān)性。當發(fā)現(xiàn)顯著性差異性時，該因素應(yīng)對入選研究的均一性產(chǎn)生重大影響，P＜0.05。出版年份、隨訪時間、左旋咪唑使用時間、激素用法、實驗設(shè)計考慮是否與異質(zhì)性有關(guān)。Meta回歸未檢測到出版年份對納入研究的同質(zhì)性有顯著影響，P=0.956，t=0.07，95%CI(-0.87,0.88)。Meta回歸未檢測到隨訪時間對納入研究的同質(zhì)性有顯著影響，P=0.828，t=-0.28，95%CI(-0.36,0.34)。Meta回歸未檢測到左旋咪唑使用時間對納入研究的同質(zhì)性有顯著影響，P=0.912，t=-0.14，95%CI(-29.02,28.40)。Meta回歸未檢測到激素用法對納入研究的同質(zhì)性有顯著影響，P=0.836，t=0.26，95%CI(-12.47,13.00)。Meta回歸未檢測到實驗設(shè)計對納入研究的同質(zhì)性有顯著影響，P=0.986，t=0.02，95%CI(-17.17,17.24)。因此，所納入研究的不同出版年份、不同隨訪時間、左旋咪唑使用時間的不同、激素用法的不同、實驗設(shè)計的不同不是造成現(xiàn)有異質(zhì)性的原因。此外，我們系統(tǒng)的、定性的分析了納入研究的敏感性，以確定各個試驗對結(jié)果的影響。最后，我們發(fā)現(xiàn)Aditi Sinha(2018)這篇文章結(jié)果變動較大，可能為異質(zhì)性來源文章，圖5。

圖5 所納入研究的敏感性分析

3 討論

腎小球疾病是慢性腎臟病的主要原因，對激素敏感型腎病綜合征，10年后大約有5%發(fā)展為慢性腎臟疾病[17]。糖皮質(zhì)激素是腎病綜合征的一線治療，但對激素依賴型腎病綜合征、頻復發(fā)型腎病綜合征、激素耐藥型腎病綜合征，需要加用免疫抑制劑治療。左旋咪唑是一種免疫調(diào)節(jié)劑，與其他免疫抑制劑有相似的作用，但不良事件的發(fā)生率較低，且能顯著降低糖皮質(zhì)激素的累積劑量[18]。

納入研究的異質(zhì)性明顯。腎病綜合征的診斷、糖皮質(zhì)激素的用法的標準方案為國際兒童腎臟病研究，但是，糖皮質(zhì)激素的減量過程很復查且差異性很大[19]。左旋咪唑的使用存在很大差異，左旋咪唑的使用劑量為2.5mg/kg·d，每日左旋咪唑治療在隔日治療失敗的兒童中有56%有效，每日口服左旋咪唑是安全有效的，左旋咪唑使用24個月有效，使用6-7個月效果欠佳[6]。納入7項研究的實驗設(shè)計不同，有兩項研究的對照組為霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺。盡管Meta回歸分析表明，所納入研究的不同出版年份、不同隨訪時間、左旋咪唑使用時間的不同、激素用法的不同、實驗設(shè)計的不同不是造成現(xiàn)有異質(zhì)性的原因。但是方法學上的差異仍可能導致一定的偏差。因此，需要采用統(tǒng)一標準的更精心設(shè)計的研究來評估左旋咪唑?qū)に孛舾行湍I病綜合征的治療效果。目前法國正在進行一項試驗(NCT02818738)，在腎病綜合征初始給藥時對比左旋咪唑、糖皮質(zhì)激素對降低復發(fā)率的影響。

對于激素依賴型腎病綜合征、頻復發(fā)腎病綜合征患兒，加用左旋咪唑除能降低患者復發(fā)率，也能減少糖皮質(zhì)激素的累積。但我們的Meta分析表明，各組之間糖皮質(zhì)激素的累積劑量無明顯差異。但是我們所納入的7項研究中只有2項研究進行了糖皮質(zhì)激素累積劑量的對比，且其中1項研究的對照組為霉酚酸酯，雖然無明顯差異，但左旋咪唑治療組的糖皮質(zhì)激素累積劑量較霉酚酸酯組高。但與未加用左旋咪唑前相比，糖皮質(zhì)激素累積劑量下降。另一項研究對照組為小劑量糖皮質(zhì)激素，左旋咪唑治療組糖皮質(zhì)累積劑量較低，且有明顯差異，且與加用左旋咪唑治療前相比，糖皮質(zhì)劑量累積劑量有所降低。因此，很難得出結(jié)論左旋咪唑?qū)档吞瞧べ|(zhì)激素累積劑量效果不佳。需要更大樣本量、更精細設(shè)計的研究。

左旋咪唑最常見的副作用為中性粒細胞減少、血管炎。我們的所納入的研究顯示左旋咪唑的常見副作用為感染、發(fā)熱、中性粒細胞減少、呼吸道癥狀、皮疹等，但大多副作用較輕，只有3例因副作用需要住院治療，為肺部感染、發(fā)熱、腹痛。大多副作用不需要停用藥物，對癥治療后好轉(zhuǎn)。

4 研究局限性

我們的研究有一些局限性。首先，納入研究的數(shù)量很少。因此，對待Egger’s出版偏倚測試和Meta回歸分析結(jié)果應(yīng)謹慎。其次，所納入研究大多缺乏糖皮質(zhì)激素累積劑量、左旋咪唑相關(guān)不良反應(yīng)的信息，這可能會干擾兩組之間的療效比較。第三，所納入研究缺乏大樣本量研究，導致不可避免的偏倚。第四，我們所納入研究的對照組、糖皮質(zhì)激素用法不一致，可能導致結(jié)果偏倚。

5 研究結(jié)論

左旋咪唑治療激素敏感型腎病綜合征的緩解率更高，但受納入研究數(shù)量及質(zhì)量的限制。需要更進一步設(shè)計良好的隨機對照試驗來評估左旋咪唑在激素敏感型腎病綜合征中的有效性。