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        乙肝藥物研發(fā)簡(jiǎn)史,中國(guó)在這一領(lǐng)域逐漸扮演重要角色

        2021-11-01 07:55:34黃宇翔
        世界科學(xué) 2021年10期

        黃宇翔

        1981年,默沙東公司研發(fā)的一代乙肝疫苗Heptavax-B通過(guò)美國(guó)食品藥品管理局(FDA)審批上市。同一時(shí)期的中國(guó),乙肝泛濫的情況要嚴(yán)峻許多。

        北京醫(yī)科大學(xué)陶其敏醫(yī)生順著Heptavax-B的思路,于1975年7月1日研制出中國(guó)第一支血源性乙肝疫苗(這一疫苗根據(jù)誕生日期被命名為“7571”)。由于經(jīng)費(fèi)短缺無(wú)法支持在黑猩猩中開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn),1975年8月29日,陶其敏醫(yī)生挺身而出,勇敢地在自己身上注射“7571”疫苗——“7571”疫苗最終大獲成功。

        但血源性疫苗價(jià)格昂貴,同時(shí)仍然有潛在的安全隱患。隨著重組蛋白革命的風(fēng)潮在20世紀(jì)70年代末興起,乙肝疫苗研究者開(kāi)始將希望寄托于分子生物學(xué)技術(shù)。與此同時(shí),加州大學(xué)伯克利分校的蘭迪?謝克曼(Randy Schekman)教授發(fā)現(xiàn)蛋白分泌通路在單細(xì)胞生物面包酵母中高度保守。于是,在利用重組DNA技術(shù)開(kāi)發(fā)新型HBV疫苗的跑道上,默沙東公司、百健公司和法國(guó)巴斯德研究所三個(gè)團(tuán)隊(duì)展開(kāi)了激烈的角逐,最終由默沙東公司拔得頭籌,開(kāi)發(fā)的酵母重組蛋白疫苗Recombivax于1986年獲批上市。這便是第二代乙肝疫苗。

        二代乙肝疫苗安全性更高,生產(chǎn)成本低廉,顯著加快了在乙肝疫苗人群中的普及速度。時(shí)任默沙東公司總裁的羅伊?瓦杰洛斯(Roy Vagelos)博士于1989年做出了一個(gè)偉大的決定,將默沙東公司的二代乙肝疫苗生產(chǎn)線(xiàn)以低廉的價(jià)格贈(zèng)送給深受乙肝折磨的中國(guó)。

        在疫苗強(qiáng)大力量的加持下,從20世紀(jì)90年代開(kāi)始乙肝病毒的母嬰傳播被顯著阻斷:在短短20年的時(shí)間里,中國(guó)由母嬰傳播導(dǎo)致的乙肝病例下降了97%。

        1989年9月11日,默沙東公司、中國(guó)技術(shù)進(jìn)出口公司、北京生物制品研究所和深圳康泰生物制品公司簽訂了合同

        但是抗擊乙肝的戰(zhàn)役還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有結(jié)束,到了2015年中國(guó)依然有8 000萬(wàn)左右的乙肝病毒感染者,其中包含2 280萬(wàn)的育齡婦女。因此,盡管乙肝疫苗非常有效,中國(guó)在2015年左右依然每年有5萬(wàn)名左右的嬰兒一出生就不幸感染了乙肝病毒。

        這就促使南方醫(yī)科大學(xué)的侯金林醫(yī)生發(fā)起了“小貝殼”項(xiàng)目(Shield Project)。根據(jù)侯金林醫(yī)生的設(shè)想,通過(guò)“小貝殼”移動(dòng)應(yīng)用程序,全國(guó)的醫(yī)生可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)乙肝病毒攜帶者在懷孕期間的病毒活躍水平,從而指導(dǎo)高傳染性媽媽們?cè)趹言衅陂g服用抗病毒藥物,并且在寶寶剛出生時(shí)一邊通過(guò)被動(dòng)免疫的方式注射抗體抵御乙肝病毒,另一方面及時(shí)注射疫苗幫助寶寶盡快建立起抵御乙肝病毒的“免疫軍隊(duì)”。截至2019年2月,全中國(guó)已經(jīng)有124家醫(yī)院加入了“小貝殼”項(xiàng)目,對(duì)阻斷乙肝病毒母嬰傳播的保護(hù)率高達(dá)99.1%。

        但對(duì)于目前全球范圍內(nèi)約2.6億的乙肝感染者來(lái)說(shuō),打疫苗已為時(shí)過(guò)晚。乙肝病毒并不會(huì)立刻殺死自己的宿主細(xì)胞,但在慢性感染的狀態(tài)下,肝細(xì)胞一面承擔(dān)著高強(qiáng)度的代謝任務(wù),一面承受著病毒寄生施加的壓力。在這種長(zhǎng)期“內(nèi)卷”的狀態(tài)下,肝功能的衰退在所難免進(jìn)而引發(fā)肝病;而在這種“養(yǎng)蠱”環(huán)境下少數(shù)發(fā)生癌變的細(xì)胞由于更加適應(yīng)惡劣的生存條件,最終的“蠱王”有可能促使肝癌發(fā)生。

        幸運(yùn)的是,經(jīng)過(guò)幾代科學(xué)家的努力,盡管乙肝目前還很難被“治愈”,但在很大程度上可以得到有效控制。說(shuō)到乙肝的治療,就不得不提抗病毒治療的“絕代雙驕”—— 干擾素和核苷類(lèi)似物。

        乙肝治療的絕代雙驕

        在20世紀(jì)五六十年代,糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物曾被應(yīng)用于治療肝炎,但人們逐漸意識(shí)到激素類(lèi)藥物雖然在治療甲型肝炎中有一定作用,但在抗擊乙型肝炎的戰(zhàn)場(chǎng)上不僅毫無(wú)用武之地,反而對(duì)于病情有害。1981年,香港科學(xué)家林鉅津、黎青龍與法國(guó)合作者經(jīng)過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn),正式為乙肝激素療法蓋棺定論。

        1957年,病毒學(xué)家亞歷克?艾薩克斯(Alick Isaacs)和林登曼(Jean Lindenmann)發(fā)現(xiàn)了一種具有抗病毒效應(yīng)的新型細(xì)胞因子,將其命名為“干擾素”。干擾素很快被視作“抗病毒的青霉素”,被人們寄予厚望。

        1976年,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的哈利?格林伯格(Harry Greenberg)等人首次在三名病情嚴(yán)重的慢性乙肝病人中嘗試腹腔注射從人血中純化出的干擾素。持續(xù)數(shù)月的干擾素治療取得了奇效:三位患者體內(nèi)的乙肝病毒擴(kuò)增都得到了抑制,三人血清中乙肝表面抗原HBsAg水平都顯著下降,其中有兩人更是呈現(xiàn)出從“大三陽(yáng)”到“小三陽(yáng)”的血清型轉(zhuǎn)換??上в捎诟蓴_素難以被批量生產(chǎn),相關(guān)的臨床試驗(yàn)被暫時(shí)擱置。

        20世紀(jì)80年代中期,隨著干擾素基因被克隆,將干擾素應(yīng)用于乙肝治療的興趣再次被點(diǎn)燃。

        盡管?chē)?yán)重的副作用(尤其是精神類(lèi)疾病方面)始終伴隨著干擾素的使用,為期一年的干擾素注射治療能夠?qū)?0%~30%的慢性乙肝病人體內(nèi)乙肝病毒形成有效打擊。盡管由于cccDNA的存在,干擾素治療并不能完全清除體內(nèi)寄生的乙肝病毒,但經(jīng)此一劫患者體內(nèi)殘余的乙肝病毒也仿佛是被“嚇破了膽”,面對(duì)免疫系統(tǒng)的圍剿從此“杯弓蛇影”,不再能對(duì)肝器官形成實(shí)質(zhì)性的威脅。1986年6月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)將干擾素α-2b應(yīng)用于乙肝治療。

        20世紀(jì)90年代,羅氏公司的科學(xué)家通過(guò)在重組干擾素蛋白上添加聚乙二醇修飾,極大地增加了重組干擾素在體內(nèi)的穩(wěn)定性,使得干擾素注射的頻率由原先的每天一次降低到每周一次,所需的療程也由52周縮減到了24周。但由于其較強(qiáng)的副作用,干擾素療法并不適用于所有人,尤其是處在圍產(chǎn)期的孕婦。那么在上文提到的“小貝殼”項(xiàng)目中,推薦乙肝感染孕婦口服的“抗病毒藥物”究竟是什么呢?

        1989年,加拿大一家名為BioChem的生物技術(shù)公司吸引了埃默里大學(xué)化學(xué)家雷蒙德?斯辛納齊(Raymond Schinazi)的注意力。

        埃默里大學(xué)化學(xué)家斯辛納齊

        BioChem的科學(xué)家研發(fā)了一種用于抗擊HIV病毒的新型核苷類(lèi)似物。斯辛納齊注意到BioChem這一新型的合成產(chǎn)物是包含了“左旋”分子和“右旋”分子的混合物。出于化學(xué)家的直覺(jué),斯辛納齊猜測(cè)如果把這組對(duì)映異構(gòu)體分離開(kāi),可能會(huì)得到更具生物學(xué)活性的化合物。他立刻與同事丹尼斯?利奧塔(Dennis Liotta)開(kāi)展合作,嘗試分別純化出BioChem公司合成的混合物中的“左旋”分子和“右旋”分子。

        對(duì)于核苷類(lèi)似物,斯辛納齊心中有著深深的執(zhí)念:在尋找新型癌癥化療藥物的探索過(guò)程中,他的博后導(dǎo)師威廉?普魯索夫(William Prusoff)合成了一種名為“碘苷”(Idoxuridine,IDU)的胸腺嘧啶核苷類(lèi)似物。不久之后,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的眼科醫(yī)生赫伯特?考夫曼(Herbert Kaufman)意外地發(fā)現(xiàn)這種失敗的抗癌藥物在治療由病毒感染導(dǎo)致的皰疹性角膜病變中效果驚人,從此核苷類(lèi)似物正式登上了抗病毒治療的舞臺(tái)。

        普魯索夫的博后弟子鄭永齊(Yung-Chi Cheng)在探究核苷類(lèi)藥物抑制病毒機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn),以“碘苷”為代表的胸腺嘧啶核苷類(lèi)似物大顯神威的關(guān)鍵,是它們可以被病毒的胸腺嘧啶激酶誤認(rèn)作胸腺嘧啶,進(jìn)而可以作為“搗亂分子”嵌入剛剛復(fù)制一半的病毒DNA,導(dǎo)致病毒DNA復(fù)制的意外中斷。

        因此,當(dāng)艾滋病在80年代 暴發(fā)之際,在研發(fā)抗擊HIV藥物的過(guò)程中,胸腺嘧啶核苷類(lèi)似物被寄予厚望——這其中自然少不了斯辛納齊活躍的身影。

        斯辛納齊驚喜地發(fā)現(xiàn)一種名為齊多夫定(Zidovudine,AZT)的胸腺嘧啶核苷類(lèi)似物能有效抑制HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶活性,但在人體中毒性較大。當(dāng)斯辛納齊還在謹(jǐn)慎地探索AZT的毒副作用時(shí),競(jìng)爭(zhēng)者大衛(wèi)?巴里(David Barry)捷足先登,關(guān)于AZT作為抗艾藥物的申請(qǐng)于1987年3月得到FDA批準(zhǔn),從而奪走了“第一款艾滋藥物研發(fā)者”的榮光。

        斯辛納齊很不甘心,立志要臥薪嘗膽研發(fā)出比AZT更加安全有效的抗艾新藥。而被他寄予厚望的新目標(biāo),并不是胸腺嘧啶核苷類(lèi)似物,而是四種常見(jiàn)含氮堿基之外的異類(lèi):硫代胞苷類(lèi)似物(簡(jiǎn)稱(chēng)3TC,又被稱(chēng)為拉米夫定,Lamivudine)。斯辛納齊驚喜地發(fā)現(xiàn)拉米夫定優(yōu)秀的抑制HIV病毒表現(xiàn),最終如愿以?xún)數(shù)卦?995年將拉米夫定推向抗艾市場(chǎng)。

        但與此同時(shí),斯辛納齊的師兄鄭永齊還發(fā)現(xiàn)拉米夫定在細(xì)胞系中對(duì)于乙肝病毒的增殖也具有抑制效果,很快被推進(jìn)到臨床——拉米夫定可以口服,副作用明顯低于干擾素注射,超過(guò)50%的病人在服用后病情得到緩解。最終,拉米夫定于1998年獲得FDA批準(zhǔn)被用于慢性乙肝感染的治療。

        但拉米夫定卻存在兩個(gè)巨大的缺陷:首先是耐藥性,在拉米夫定巨大的選擇壓力下,那些DNA聚合酶不會(huì)結(jié)合拉米夫定的乙肝病毒在患者體內(nèi)迅速獲得巨大的生存優(yōu)勢(shì),進(jìn)而導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生——超過(guò)半數(shù)的乙肝患者在服藥三年內(nèi)都會(huì)產(chǎn)生耐藥性;其次,拉米夫定只能抑制病毒的復(fù)制,而不能從根源上將乙肝病毒斬草除根。因此一旦停藥,蟄伏已久的乙肝病毒就會(huì)迅速卷土重來(lái)——終生的服藥需求為患者帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

        一位病毒學(xué)家、一位化學(xué)家和一位創(chuàng)業(yè)者組成的“黃金鐵三角”默契配合,聯(lián)手為克服第一個(gè)問(wèn)題找到了近乎完美的解決方案。

        病毒學(xué)家埃里克?德克勒克

        在德國(guó)合作者弗里茨?愛(ài)克斯坦(Fritz Eckstein)的邀請(qǐng)下,比利時(shí)魯汶大學(xué)的病毒學(xué)家埃里克?德克勒克(Erik De Clercq)在1976年來(lái)到德國(guó)哥廷根參加一小群核酸化學(xué)家組織的會(huì)議。

        德克勒克本來(lái)只想成為一名醫(yī)生,對(duì)于做研究并不感興趣。但就讀醫(yī)學(xué)院期間,在極富感染力的免疫學(xué)家皮特?德桑莫(Piet De Somer)再三建議下開(kāi)始嘗試科研。德桑莫在研制脊髓灰質(zhì)炎疫苗的過(guò)程中一戰(zhàn)成名,并且在干擾素被發(fā)現(xiàn)后迅速跟進(jìn),從而將德克勒克帶入了干擾素和抗病毒的領(lǐng)域。受到關(guān)于“核酸激發(fā)干擾素分泌”發(fā)現(xiàn)的影響,默沙東公司莫里斯?希勒曼(Maurice Hilleman)在斯坦福大學(xué)托馬斯?梅里根(Thomas Merigan)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展博后研究期間,系統(tǒng)性地研究不同類(lèi)型的寡聚核酸分子(由德國(guó)化學(xué)家弗里茨?愛(ài)克斯坦提供)刺激干擾素分泌的效果。

        安東尼恩?霍利

        會(huì)議中一位特殊的演講者吸引了德克勒克:來(lái)自捷克斯洛伐克有機(jī)化學(xué)和生物化學(xué)研究所的安東尼恩?霍利(Anthonin Holy)癡迷于核酸化學(xué),但工作的重要性并沒(méi)有得到單位同事們的注意。受困于窘迫的經(jīng)費(fèi)狀況,霍利買(mǎi)不到足夠用于研究核酸成分的酶——為此他在實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)毒蛇,從而能從蛇毒中純化實(shí)驗(yàn)材料。

        德克勒克主動(dòng)找到霍利,為他慷慨提供所需的試劑?;衾餐短覉?bào)李,定期將自己新合成的核苷類(lèi)似物寄給德克勒克進(jìn)行抗病毒活性的測(cè)量。

        不到一年的時(shí)間,兩人的合作就結(jié)出了豐碩的果實(shí):他們發(fā)現(xiàn)核苷類(lèi)似物DHPA是一種廣譜的抗病毒化合物,從此開(kāi)啟了他們長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的科學(xué)合作。

        隨著艾滋病的 暴發(fā)在80年代成為環(huán)球同此涼熱的公共衛(wèi)生問(wèn)題,德克勒克和霍利也加入了抗艾藥物研發(fā)的大軍。1986年,他們?cè)谙佘盏慕Y(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上合成了具有抑制HIV病毒復(fù)制功效的化合物PMEA。

        可是,將一個(gè)藥物通過(guò)臨床試驗(yàn)最終推向市場(chǎng)造福大眾,是一個(gè)需要大量人力物力投入的漫長(zhǎng)過(guò)程。德克勒克和霍利都沒(méi)有這個(gè)能力。

        企業(yè)家約翰?馬?。↗ohn Martin)的加入至關(guān)重要。馬丁是化學(xué)科研出身,此時(shí)在百時(shí)美施貴寶公司領(lǐng)導(dǎo)抗病毒藥物的開(kāi)發(fā)。馬丁很看好PMEA用于艾滋病治療的前景,主動(dòng)聯(lián)系了德克勒克和霍利——三人相談甚歡,大有相見(jiàn)恨晚的感覺(jué)。當(dāng)馬丁于1990年開(kāi)始掌舵初創(chuàng)的生物技術(shù)公司吉利德時(shí),也將這項(xiàng)合作帶到了新東家。

        在后續(xù)的研究中,三人所領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)PMEA較強(qiáng)的腎毒性令其在抗艾藥物開(kāi)發(fā)的途中遺憾出局。但PMEA能在相對(duì)較低的劑量有效抑制乙肝病毒,使得三人組的注意力轉(zhuǎn)移到了乙肝藥物的開(kāi)發(fā)上。

        1992年,霍利發(fā)現(xiàn)只需要在PMEA的支鏈上額外添加一個(gè)甲基,所得的PMPA分子也能有效抑制乙肝病毒擴(kuò)增。而PMPA還有更廣為人知的另一個(gè)名字:替諾福韋(Tenofovir)。

        替諾福韋的水溶性較差,吉利德的科學(xué)家在它的側(cè)鏈添加了兩個(gè)富馬酸分子,得到水溶性更好的富馬酸替諾福韋酯(TDF)。

        臨床3期結(jié)果表明,76%的“大三陽(yáng)”感染者在服用TDF后病毒復(fù)制被抑制,93%的“小三陽(yáng)”感染者服用TDF后有響應(yīng),同時(shí)三年內(nèi)沒(méi)有觀(guān)察到一例耐藥性的產(chǎn)生。

        2008年,用于慢性乙肝治療的TDF正式獲批,商品名“韋瑞德”(Viread)。

        在TDF的基礎(chǔ)上,吉利德的科學(xué)家進(jìn)一步優(yōu)化了替諾福韋側(cè)鏈上的基團(tuán),發(fā)現(xiàn)當(dāng)把富馬酸替換為艾拉酰胺時(shí),整個(gè)分子不僅在血液中更加穩(wěn)定了,而且還能被肝細(xì)胞主動(dòng)吸收,從而極大降低了需要口服的劑量——這一分子學(xué)名叫做“替諾福韋艾拉酚胺”(TAF)。

        2016年,TAF的臨床3期結(jié)果公布,藥效與TDF相似,但低劑量用藥為患者們帶來(lái)了一個(gè)福音:腎毒性顯著降低了——2016年底,TAF正式獲批上市,商品名“韋立德”(Vemlidy)。

        除此之外,百時(shí)美施貴寶開(kāi)發(fā)的恩替卡韋(Entecavir)、Idenix制藥公司(2014年被默沙東公司收購(gòu))開(kāi)發(fā)的替比夫定(Telbivudine)作為可以抑制乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程的核苷類(lèi)藥物紛紛加入了抗擊乙肝的戰(zhàn)斗中。

        遺憾的是,盡管抗擊乙肝的武器庫(kù)中有這么多琳瑯滿(mǎn)目的藥物,我們目前還只能做到阻止乙肝病毒的復(fù)制,無(wú)法將其完全清除。絕大多數(shù)的患者肝細(xì)胞表面依然可以檢測(cè)到乙肝表明抗原HBsAg。進(jìn)一步開(kāi)發(fā)新型藥物,還需要對(duì)于乙肝病毒的特性取得更加深刻的認(rèn)識(shí)。

        值得注意的是,相比于歐美國(guó)家,中國(guó)的乙肝患者數(shù)目更多,更加急切地盼望能根治乙肝病毒的新藥。隨著中國(guó)生命科學(xué)基礎(chǔ)科研水平的飛速增長(zhǎng),中國(guó)的乙肝研究也開(kāi)始騰飛。近些年來(lái),中國(guó)科學(xué)家在乙肝基礎(chǔ)研究領(lǐng)域做出了兩項(xiàng)創(chuàng)新性研究。

        揭曉乙肝病毒侵染肝細(xì)胞的謎題

        乙肝病毒是如何感染宿主細(xì)胞的?人體中有各種各樣的細(xì)胞類(lèi)型,為什么乙肝病毒偏偏選擇把感染擴(kuò)增的“基地”選擇在肝細(xì)胞?在乙肝病毒被鑒定后的將近50年時(shí)間里,這個(gè)問(wèn)題始終是一個(gè)乙肝研究的黑洞。

        人們推測(cè)乙肝病毒侵染的細(xì)胞特異性來(lái)源于乙肝病毒表面抗原與人體肝細(xì)胞表面特定的“受體蛋白”的結(jié)合,但這個(gè)假想的“受體蛋白”究竟是什么卻一直是一個(gè)謎團(tuán)。這背后的一大原因在于,乙肝病毒體外研究在技術(shù)上是非常困難的。

        在鑒定出“澳抗”后不久,巴魯克?布隆伯格(Baruch Blumberg)團(tuán)隊(duì)的斯科特?馬祖爾(Scott Mazzur)就試圖在體外擴(kuò)增乙肝病毒,但屢次嘗試都以失敗告終。

        原來(lái),乙肝病毒雖然在體內(nèi)詭計(jì)多端,橫行霸道,可一旦被安置在體外環(huán)境下培養(yǎng)就立刻變得非常嬌貴,只能侵染剛剛被分離出的原代肝細(xì)胞——而且同一批肝細(xì)胞分裂幾次,細(xì)胞膜表面的“受體蛋白”仿佛就神秘消失了。缺少了這個(gè)“里應(yīng)外合”的關(guān)鍵幫手,乙肝病毒面對(duì)自己欺負(fù)慣了的肝細(xì)胞一下子便無(wú)可奈何。

        乙肝病毒在體外的拉胯表現(xiàn)可苦了希望深入了解乙肝病毒侵染機(jī)制的研究者們。1987年,紐約大學(xué)的喬治?阿奇(George Acs)團(tuán)隊(duì)費(fèi)盡氣力終于研制出了一種能夠讓乙肝病毒實(shí)現(xiàn)擴(kuò)增的細(xì)胞系:既然乙肝病毒無(wú)法自己攻克傳代肝細(xì)胞系細(xì)胞膜構(gòu)成的“堡壘”,研究者干脆將乙肝病毒DNA轉(zhuǎn)入HepG2肝癌細(xì)胞系中。一旦進(jìn)了細(xì)胞內(nèi)部,乙肝病毒DNA就能迅速占領(lǐng)細(xì)胞核,合成出成千上萬(wàn)的病毒顆粒。鄭永齊與斯辛納齊有關(guān)拉米夫定對(duì)乙肝病毒增殖效果的研究,就是借助了阿奇團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的這一細(xì)胞系。但這一系統(tǒng)的原理決定了它并不能幫助研究者尋找肝細(xì)胞特有的乙肝病毒受體蛋白。

        北京生命科學(xué)研究所研究員李文輝

        2007年,在北京生命科學(xué)研究所(NIBS)建立起獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室的李文輝,向這一科學(xué)難題發(fā)起了挑戰(zhàn)。

        要想找到乙肝病毒受體,首先得有個(gè)乙肝病毒能侵染的細(xì)胞模型。2002年法國(guó)科學(xué)家通過(guò)對(duì)一份肝癌病人的凍存細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)分化,獲得了能被乙肝病毒穩(wěn)定侵染的肝細(xì)胞系HepaRG。因此,如果李文輝能培養(yǎng)出大量的HepaRG細(xì)胞系,就有可能從中純化出神秘的“乙肝病毒受體”??墒牵琀epaRG細(xì)胞系的誘導(dǎo)分化過(guò)程比較麻煩,所需要的時(shí)間也比較長(zhǎng),使用起來(lái)遠(yuǎn)不如常用的細(xì)胞系方便。那有沒(méi)有可能從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肝細(xì)胞中找到合適的模型呢?

        奇怪的是,乙肝病毒仿佛就是為人體細(xì)胞“量身定制”似的,除了黑猩猩以外在其他靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中都無(wú)法引發(fā)肝炎癥狀,對(duì)于小鼠這樣的小型動(dòng)物更是鞭長(zhǎng)莫及。

        中國(guó)科學(xué)家在20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)一種與靈長(zhǎng)類(lèi)親緣關(guān)系較近的小型動(dòng)物樹(shù)鼩(Tupaiabelangeri)的肝細(xì)胞能被乙肝病毒感染。盡管只會(huì)引起輕微的肝炎癥狀,但這說(shuō)明樹(shù)鼩的肝細(xì)胞表面存在乙肝病毒受體。1996年,德國(guó)的研究者在此基礎(chǔ)上更進(jìn)一步,發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的樹(shù)鼩肝細(xì)胞不會(huì)像人類(lèi)肝細(xì)胞一樣輕易失去乙肝病毒受體,能夠穩(wěn)定地被乙肝病毒侵染。因此,李文輝將希望寄托在了樹(shù)鼩肝細(xì)胞上。

        同時(shí),基于一段已知會(huì)與肝細(xì)胞表面結(jié)合的乙肝表明抗原片段,李文輝團(tuán)隊(duì)通過(guò)把其中的兩個(gè)氨基酸替換為亮氨酸類(lèi)似物(L-Photo-Leucine)將這一抗原片段改造為一個(gè)分子探針。當(dāng)受到紫外光線(xiàn)照射時(shí),這一分子探針上的亮氨酸類(lèi)似物能與附近的蛋白質(zhì)形成共價(jià)鍵連接。李文輝團(tuán)隊(duì)將探針從樹(shù)鼩肝細(xì)胞中純化出來(lái),通過(guò)質(zhì)譜學(xué)方法檢測(cè)探針上連接的蛋白質(zhì),最終鑒定出了肝細(xì)胞表面被乙肝病毒“買(mǎi)通”的內(nèi)應(yīng)——鈉離子-牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP)。

        在體外細(xì)胞中異源表達(dá)NTCP蛋白,就為乙肝病毒的侵染打開(kāi)了大門(mén)——從此研究者們?cè)僖膊挥脼槿鄙僖腋尾《靖腥灸P桶l(fā)愁了。

        同時(shí),研究者也將NTCP蛋白作為靶點(diǎn),設(shè)計(jì)能抑制乙肝病毒侵染肝細(xì)胞的新型乙肝藥物。目前,由德國(guó)生物技術(shù)公司MYR(于2020年12月被吉利德以11.5億歐元的價(jià)格收購(gòu))開(kāi)發(fā)的NTCP抑制劑Hepcludex已經(jīng)于2020年7月在歐洲被批準(zhǔn)上市,進(jìn)一步豐富了人類(lèi)抗擊乙肝的武器庫(kù)。

        憑借鑒定乙肝受體蛋白NTCP的貢獻(xiàn),李文輝博士榮獲2021年度乙肝研究領(lǐng)域的最高獎(jiǎng)項(xiàng)——巴魯克?布隆伯格獎(jiǎng)。李文輝團(tuán)隊(duì)也在積極推進(jìn)NTCP抑制劑的臨床試驗(yàn),未來(lái)我們也許將會(huì)看到國(guó)產(chǎn)NTCP抑制劑的問(wèn)世。

        外泌體:乙肝病毒侵染的秘密武器

        免疫系統(tǒng)與乙肝病毒的斗爭(zhēng)是一場(chǎng)持久戰(zhàn)。在慢性乙肝病毒感染長(zhǎng)期的消耗過(guò)程中,人體的天然免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)都會(huì)陷入疲勞,無(wú)力對(duì)抗聲勢(shì)浩大的乙肝病毒。

        而干擾素治療之所以有效,我們可以想象成是為人體免疫系統(tǒng)空降了一群生力軍,它們不僅能立刻投入戰(zhàn)斗,還可以動(dòng)員已經(jīng)偃旗息鼓的免疫軍隊(duì)重新振作起來(lái)。但干擾素治療并不總是所向披靡,只能給一部分病人帶來(lái)病癥上的緩解。這主要是由于乙肝病毒能夠千方百計(jì)地阻撓免疫系統(tǒng)抵抗病毒的作戰(zhàn)能力。比如復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的袁正宏團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn),血液中的乙肝病毒在被巨噬細(xì)胞吞食之后,能憑借表面抗原HBsAg干擾巨噬細(xì)胞的JNK信號(hào)通路,摧毀巨噬細(xì)胞的持續(xù)作戰(zhàn)能力。再比如說(shuō),袁正宏團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn),乙肝病毒的DNA聚合酶可以抑制肝細(xì)胞感受外源DNA物質(zhì)入侵的cGAS-STING通路,阻斷受感染的肝細(xì)胞向免疫系統(tǒng)發(fā)出求救信號(hào)。

        復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院袁正宏教授

        不過(guò),在正面戰(zhàn)場(chǎng)受到乙肝病毒壓制的不利情況下,在肝器官的“病毒占領(lǐng)區(qū)”,還有一群令人意想不到的“敵后武裝力量”,默默地支持著對(duì)抗乙肝感染的艱苦斗爭(zhēng),從而換來(lái)了干擾素治療30%~40%的響應(yīng)率。

        袁正宏團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),在人體的肝器官中,有1/3的細(xì)胞屬于肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞(LNPC)。LNPC沒(méi)有承擔(dān)繁重的代謝任務(wù),表面也不表達(dá)NTCP蛋白,因此不會(huì)受到乙肝病毒猛烈進(jìn)攻。但身處病毒感染陰云籠罩的肝器官,LNPC并沒(méi)有置身事外——在干擾素的刺激下,LNPC的細(xì)胞工廠(chǎng)被動(dòng)員起來(lái),大量合成抗病毒分子,再通過(guò)一種被稱(chēng)作“外泌體”(exosome)的囊泡將寶貴的“抗病毒補(bǔ)給物資”輸送到水深火熱的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中。這一發(fā)現(xiàn)豐富了人們對(duì)干擾素作用機(jī)制的認(rèn)識(shí):原來(lái)干擾素不僅能在正面戰(zhàn)場(chǎng)抗擊乙肝,還能夠深入敵后,通過(guò)將抗病毒分子包裝在外泌體中支持肝細(xì)胞的抗病毒斗爭(zhēng)。

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