張麗君， 石 巖， 馬路萍， 馮德杰， 劉晨鳴， 劉曉凡

（蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司質(zhì)量保證部，蘭州 730046）

0 引 言

檢測結(jié)果超出可接受標(biāo)準(zhǔn)（Out of specification，OOS）概念最早源于1992 年美國食品和藥物管理局（US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）對美國基因公司BAAR提出的訴訟［1］，F(xiàn)DA指控該公司實(shí)驗室采用了不合理檢驗以達(dá)到放行產(chǎn)品的目的。隨后美國對此類現(xiàn)象進(jìn)行了更深入研究，包括標(biāo)準(zhǔn)制定，警戒線的制定等。在2006 年，美國FDA 發(fā)布了《藥品生產(chǎn)企業(yè)OOS調(diào)查指導(dǎo)原則》［2］，指導(dǎo)OOS 結(jié)果的調(diào)查流程以及所有檢測結(jié)果的最終評價。在2010 年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization ，WHO）發(fā)布了《藥品質(zhì)量控制實(shí)驗室良好操作規(guī)范》［3］，提到質(zhì)量管理部應(yīng)建立OOS的操作規(guī)程。同年，中國修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》［4］中也引入了OOS概念。國外的專家和學(xué)者一直致力于深入系統(tǒng)地研究OOS 以及OOT（Out of tend，OOT）和OOE（Out of Expectation，OOE）問題［5-6］。這也被廣泛應(yīng)用于國外醫(yī)藥企業(yè)和國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)（National Regulation Administration，NRA），成為醫(yī)藥企業(yè)質(zhì)量控制必不可少的一環(huán)。在2016 年，F(xiàn)DA發(fā)布的《質(zhì)量量度指南》［7］中要求醫(yī)藥企業(yè)提交無效的OOS 率（Invalidated Out of Specification Rate，IOOSR），以此用來衡量質(zhì)量控制（Quality control，QC）實(shí)驗室的穩(wěn)定可靠性，從而達(dá)到監(jiān)管放行產(chǎn)品質(zhì)量的目的。FDA對醫(yī)藥企業(yè)實(shí)施檢查時，會對IOOSR高的企業(yè)進(jìn)行警告。2017 年FDA 發(fā)布的警告信中就包含了對印度2 家制藥商的警告，IOOSR分別高達(dá)75%和72%。我國雖然在2010 年就引入了OOS 概念，但各地方的醫(yī)藥企業(yè)的OOS 管理和調(diào)查水平不平衡［8］。隨著2015 年數(shù)據(jù)可靠性在國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)掀起了熱潮，NRA和醫(yī)藥企業(yè)對OOS 的關(guān)注度在近幾年也得到大幅提高，但大部分停留在常見的OOS問題分析和調(diào)查流程的研究［9-11］。近年也有學(xué)者探究OOS 標(biāo)準(zhǔn)的制定［12-13］以及如何降低OOS 的發(fā)生［14］，但對于質(zhì)量控制實(shí)驗室的穩(wěn)定性以及IOOSR 的研究和應(yīng)用還處于空白階段。本文應(yīng)用IOOSR 分析質(zhì)量控制實(shí)驗室OOS數(shù)據(jù)，并探索出了IOOSR評價實(shí)驗室穩(wěn)定性的實(shí)際運(yùn)用方法。

1 實(shí)驗方法

（1）資料來源。數(shù)據(jù)收集于蘭州某醫(yī)藥公司。收集了該企業(yè)QC實(shí)驗室在2018 ～2020 年（統(tǒng)計數(shù)據(jù)至2020 年11 月2 日）發(fā)生的所有OOS報告數(shù)據(jù)。

（2）分析方法。將所有OOS報告數(shù)據(jù)進(jìn)行甄別分析，統(tǒng)計范圍為FDA《質(zhì)量量度指南》（2016 版）［7］中要求的批放行檢驗OOS 數(shù)據(jù)和長期穩(wěn)定性試驗檢測OOS數(shù)據(jù)。根據(jù)每例OOS 報告數(shù)據(jù)調(diào)查結(jié)論和處理結(jié)果按以下方法進(jìn)行分類：有效OOS （validated Out of Specification，VOOS）；QC 實(shí)驗室無過失，以不合格結(jié)果發(fā)出報告，進(jìn)入生產(chǎn)過程調(diào)查；無效OOS（Invalidated Out of Specification，IOOS）；因QC 實(shí)驗室檢驗過程（包括檢驗設(shè)施）過失判定不合格結(jié)果無效。

（3）IOOSR 計算公式。IOOSR ＝［IOOS 例數(shù)/（VOOS例數(shù)＋I(xiàn)OOS例數(shù)）］× 100%。

（4）OOS報告流程。①實(shí)驗室結(jié)果為OOS ；②實(shí)驗員和QC負(fù)責(zé)人對實(shí)驗過程進(jìn)行評估，有明顯過失，判為IOOS；無明顯過失，進(jìn)入實(shí)驗室初步調(diào)查；③實(shí)驗室初步調(diào)查發(fā)現(xiàn)實(shí)驗室過失，判為IOOS；未發(fā)現(xiàn)實(shí)驗室過失，進(jìn)入實(shí)驗室深入調(diào)查；實(shí)驗室初步調(diào)查確認(rèn)實(shí)驗室無過失，判為VOOS；④實(shí)驗室深入調(diào)查發(fā)現(xiàn)實(shí)驗室過失，判為IOOS；未發(fā)現(xiàn)實(shí)驗室過失，進(jìn)入生產(chǎn)過程調(diào)查；實(shí)驗室深入調(diào)查確認(rèn)實(shí)驗室無過失，判為VOOS；⑤生產(chǎn)過程調(diào)查發(fā)現(xiàn)過失，判為VOOS；未發(fā)現(xiàn)過失，進(jìn)入實(shí)驗室全面調(diào)查；⑥實(shí)驗室全面調(diào)查發(fā)現(xiàn)過失，判為IOOS；未發(fā)現(xiàn)過失，判為VOOS。

（5）IOOS原因分類。設(shè)備IOOS 包括由檢測設(shè)備和檢測用計算機(jī)系統(tǒng)故障或異常引起的IOOS；操作IOOS包括由人員操作和操作流程不合理引起的IOOS；耗材IOOS包括由檢測用一次性耗材和檢測用物料引起的IOOS；異常IOOS 包括由停電和環(huán)境發(fā)生的突發(fā)情況引起的IOOS。

2 結(jié) 果

2.1 2018 ～2020 年間OOS例數(shù)統(tǒng)計分析

2018 年批次放行檢驗項目中，共19 例OOS報告，其中IOOS 有4 例，VOOS 有15 例。2019 年批次放行檢驗項目中，IOOS有13 例，VOOS有10 例，共23 例。2020 年批次放行檢驗項目中，IOOS 有14 例，VOOS 有11例，共25 例（見表1）。OOS 報告逐年平穩(wěn)增加，其中2019 年和2020 年，相較于2018 年，IOOS報告顯著增加，VOOS報告成減少趨勢（見圖1）。

表1 2018 ～2020 年QC實(shí)驗室的OOS報告情況

圖1 2018 ～2020年QC實(shí)驗室的IOOS和VOOS情況

2.2 2018 ～2020 年IOOSR

根據(jù)2018 ～2020 年的OOS 例數(shù)統(tǒng)計結(jié)果，計算出2018 年的IOOSR 為21.05%，2019 年的IOOSR 為56.52%，2020 年的IOOSR 為56.00%。2019 年的IOOSR較2018 年顯著提高，2020 年IOOSR與2019 年相對持平（見圖2）。

圖2 2018 ～2020年QC實(shí)驗室IOOSR變化

2.3 IOOS原因分布

2018 年有1 例設(shè)備IOOS，2019 年有7 例設(shè)備IOOS，2020 年有6 例設(shè)備IOOS。2018 年和2019 年有3 例操作IOOS，2020 年有4 例操作IOOS。2019 年有1例耗材IOOS和2 例異常情況IOOS。2020 年有3 例耗材IOOS和1 例異常情況IOOS，見表2。由圖3 可見，操作IOOS在2018 ～2020 年基本持平。設(shè)備IOOS 和耗材IOOS在2019 年激增，2020 年依然處于高報告水平。2019 年和2020 年相較于2018 年，還增加了異常情況IOOS。可以看出2019 年和2020 年相較于2018年，QC 實(shí)驗室的設(shè)備耗材處于不穩(wěn)定狀態(tài)。3 年來QC實(shí)驗室操作處于穩(wěn)定狀態(tài)。

表2 2018-2020 年QC實(shí)驗室的IOOS報告情況

圖3 2018-2020年間QC實(shí)驗室IOOS變化

3 討 論

由以上結(jié)果可以看出，2019 年和2020 年的設(shè)備IOOS是造成實(shí)驗室不穩(wěn)定的主要原因。設(shè)備IOOS報告例數(shù)的激增主要是因為在2018 年大多設(shè)備故障或異常是不報告OOS 處理，而是按照偏差進(jìn)行處理的。按照IOOSR的計算方法，設(shè)備故障或異常按偏差流程報告的做法無疑規(guī)避了對實(shí)驗室檢測設(shè)備的評估，這對QC實(shí)驗室的整體評估是不全面的。FDA《質(zhì)量量度指南》（2016 版）［7］中明確規(guī)定了IOOS是包括由實(shí)驗設(shè)施引起的OOS，這種統(tǒng)計方法也將實(shí)驗室的評估工作進(jìn)一步科學(xué)化和宏觀化，使管理者不僅需要對人員操作進(jìn)行關(guān)注，也需要更多地關(guān)注實(shí)驗室的各個要素，其中就包括非常重要的實(shí)驗室要素——檢測設(shè)備的狀態(tài)。2019 年和2020 年造成設(shè)備IOOS 增加主要原因有部件老化，清洗不到位造成的部件堵塞，設(shè)備電壓不穩(wěn)，部件效能下降，新設(shè)備部件異常等。針對這些造成IOOSR高的問題，應(yīng)進(jìn)行關(guān)注和改進(jìn)。實(shí)驗室具體改進(jìn)的方法可結(jié)合PDCA 循環(huán)，例如持續(xù)提高對檢測設(shè)備的核查頻率和核查強(qiáng)度，規(guī)范和紙質(zhì)化設(shè)備清潔和保養(yǎng)工作，采購?fù)獠侩娏ρb置保證設(shè)備正常運(yùn)行，延長設(shè)備驗證周期等。

耗材IOOS 也是造成實(shí)驗室高IOOSR 的原因之一。實(shí)驗耗材種類繁多，用量不大，價格低，且大多為一次性產(chǎn)品。對實(shí)驗類耗材質(zhì)量的控制往往不會像對生產(chǎn)用耗材質(zhì)量控制那么嚴(yán)格。而如何對實(shí)驗類耗材進(jìn)行質(zhì)量控制，這在國內(nèi)外也是一個空白領(lǐng)域。實(shí)際上，對實(shí)驗類耗材的質(zhì)量控制也有著非常多的困難。①大多耗材是國外生產(chǎn)商，通過國內(nèi)經(jīng)銷商進(jìn)行采購，采購數(shù)量少且總價值低，對國外的生產(chǎn)商進(jìn)行供應(yīng)商審計是不太現(xiàn)實(shí)的。②有些檢測耗材是具有指定的供應(yīng)商，且為唯一供應(yīng)商，這種情況下就會使實(shí)驗室非常被動地接受該耗材帶來的所有不穩(wěn)定性。③大多一次性耗材是無法用外觀檢查來判斷其是否可以滿足實(shí)驗要求的。綜上，消除或減少耗材IOOS 為實(shí)驗室?guī)淼牟环€(wěn)定性是有一定困難的，希望可以有更多的研究和行業(yè)指南來指導(dǎo)如何減少耗材IOOS 的產(chǎn)生。

2019 年和2020 年的高IOOSR，還因為增加了對異常情況IOOS的統(tǒng)計。在2018 年，實(shí)驗室檢測異常情況，包括停電、客觀環(huán)境等異常情況，基本上都是按偏差進(jìn)行處理。在2019 年以后，將已經(jīng)開始檢測流程的異常情況基本全部按照OOS進(jìn)行處理，這也就無形中增加了IOOS。這與檢測設(shè)備IOOS 情況不同，因為有些異常情況并不是實(shí)驗室不穩(wěn)定引起。偏差和OOS之間因沒有明確的界限而引發(fā)了很多討論，實(shí)際上OOS也是偏差的一種［15-16］。但如果將IOOSR 作為評價QC實(shí)驗室的一個關(guān)鍵指標(biāo)的話，那么異常情況OOS應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)劃分，例如停電事件，如果是全公司停電或者大范圍停電，應(yīng)該按照偏差進(jìn)行處理，可以發(fā)起一例偏差，涵蓋本次停電引發(fā)的所有異常情況，包括QC檢測異常；也可以由QC 發(fā)起一例偏差，涵蓋本次停電引發(fā)的所有檢測異常情況。如果僅是QC 實(shí)驗室或者QC 實(shí)驗室某一檢測間的停電事件，應(yīng)按照OOS進(jìn)行調(diào)查，甄別分析為IOOS，用以計算IOOSR 準(zhǔn)確反映QC 實(shí)驗室整體包括電路等硬件設(shè)備的穩(wěn)定性。

4 結(jié) 語

本文將IOOSR 應(yīng)用到實(shí)際工作中，可以看出IOOSR確實(shí)是衡量實(shí)驗室穩(wěn)定性的一個有效指標(biāo)，并且可以持續(xù)助力實(shí)驗室各要素的優(yōu)化。其中對偏差和OOS界限的規(guī)范劃分是準(zhǔn)確計算IOOSR 的前提。并且值得注意的是IOOSR是有計算范圍的，僅包括批放行檢驗和長期穩(wěn)定性試驗OOS 數(shù)據(jù)，而不包括科研、驗證和加速穩(wěn)定性試驗類OOS［7］。階段性的計算分析實(shí)驗室的IOOSR，可清晰反映實(shí)驗室當(dāng)前實(shí)際情況，并為實(shí)驗室下一階段的持續(xù)改進(jìn)提供依據(jù)和方向。