張 艷，周慶兵，徐鳳芹

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是引起血管疾病的主要原因，也是缺血性心臟病、腦卒中和外周血管疾病等的病理基礎，其病理過程涉及脂質(zhì)沉積、炎癥刺激、血管內(nèi)皮損傷等[1]。盡管規(guī)范的藥物及介入治療改善了AS性心血管病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的預后，但仍存在較高殘余心血管病風險。因此，如何進一步降低AS病人的心血管風險是目前研究的焦點。中醫(yī)學認為“脈絡不通”“血瘀”等病機與脂質(zhì)沉積致管腔狹窄的病理變化具有相通之處，但動脈易損斑塊破裂引起血栓，進而發(fā)生急性心血管事件的病理特點超出單純“血瘀證”辨證特點。以陳可冀院士為主的科研團隊將AS病理生理學基礎與中醫(yī)“瘀毒”理論相結合，提出了“瘀毒致變”學說，使活血解毒方藥被廣泛應用于AS的防治中[2]。CiteSpace是美國德雷塞爾大學陳超美博士開發(fā)的基于Java實現(xiàn)科學文獻可視化分析的軟件[3]。本研究運用CiteSpace 5.5對從中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)中搜索到的活血解毒中藥治療AS的文獻進行分析，旨在發(fā)現(xiàn)其研究特點和前沿信息。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 本研究數(shù)據(jù)來源于CNKI，檢索日期為2000年1月1日—2020年2月27日。檢索文獻的標題、摘要或關鍵詞，包括動脈粥樣硬化和活血解毒、解毒活血、化瘀解毒、活血、解毒。檢索得到相關文獻1 781篇，去除重復文獻后最終納入1 770篇。

1.2 分析方法 運用CiteSpace 5.5軟件，以作者(author)、機構(institution)、關鍵詞(keyword)為文獻節(jié)點，對納入的1 770篇文獻進行分析，時間設置為2000年—2020年，切片分層為1年，篩選閾值標準Top N50，網(wǎng)絡裁剪功能區(qū)選擇裁剪，剪切方式為pathfinder、pruning sliced networks，聚類算法為LLR，繪制活血解毒中藥治療AS知識圖譜。

2 結 果

2.1 發(fā)表文獻趨勢 年度文獻發(fā)表數(shù)目代表一個研究領域的發(fā)展情況，自20世紀以來，活血解毒中藥辨治AS的研究呈總體上升趨勢，分別在2009年、2010年、2016年發(fā)文量較高，超過130篇。詳見圖1。

圖1 文獻年度發(fā)表趨勢

2.2 研究作者合作分析 隨著中醫(yī)學者的努力推進及研究證據(jù)的增加，使得活血解毒中藥與AS研究不斷發(fā)展。運用CiteSpace 5.5軟件繪制的主流學術群體知識圖譜，能直觀地展示該領域研究的代表人物。其中，國內(nèi)高頻發(fā)文量>10篇的作者有羅堯岳、陳可冀、吳偉、周小青、胡業(yè)彬、張文高、徐浩、姜華、謝海波，他們對活血解毒中藥與AS關系進行了一系列深入研究。通過研究作者聚類可以發(fā)現(xiàn)，主要團隊有6個，較大的研究團隊1來自湖南中醫(yī)藥大學，以羅堯岳、周小青、謝海波為主，以活血、破血、活血化瘀法為主要研究內(nèi)容[4]；研究團隊2來自中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，以陳可冀、徐浩為主，該團隊的研究理論主要包括血瘀證、瘀毒理論指導心血管疾病辨治[5]；胡業(yè)彬、吳偉形成的研究團隊3與團隊4，分別來自安徽省中醫(yī)院和廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院。知識圖譜密度為0.011 1，顯示不同研究團隊間關系不緊密、研究內(nèi)容不交融，需加強團隊間合作，促進該領域更好的發(fā)展。詳見圖2。

圖2 研究作者合作網(wǎng)絡圖

2.3 研究機構合作分析 共有83家醫(yī)療機構或組織發(fā)表了活血解毒中藥防治AS的研究(節(jié)點=83，連線=43)，其中發(fā)文量>10篇的研究機構包括湖南中醫(yī)藥大學、山東中醫(yī)藥大學、遼寧中醫(yī)藥大學、廣州中醫(yī)藥大學、中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學、南京中醫(yī)藥大學、山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，發(fā)文機構以大學及研究生為主，知識圖譜密度為0.013。聚類顯示各機構間聯(lián)系較少，只有少數(shù)機構間進行了合作，存在學術壁壘，不利于活血解毒中藥干預AS大型臨床研究的發(fā)展。詳見圖3。

圖3 研究機構合作網(wǎng)絡圖

2.4 關鍵詞共現(xiàn)分析

2.4.1 關鍵詞共現(xiàn) 文獻關鍵詞是一篇文章內(nèi)容及重要信息的體現(xiàn)，是文章內(nèi)容的高度概括及精煉，常用來反映該領域的研究熱點，因此往往通過關鍵詞探求該研究領域的熱點問題。本研究將一些高頻的同義但不同表達的關鍵詞進行人工合并，如冠心病與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等合并，獲得最高頻關鍵詞。結果顯示，活血解毒中藥治療AS主要關注內(nèi)容：①并發(fā)癥，如冠心病心絞痛、糖尿病、急性冠脈綜合征、高脂血癥、動脈硬化閉塞癥；②活血解毒中藥辨治AS的主要證型，如氣虛血瘀證、血瘀證；③中醫(yī)藥治法，如益氣活血法、活血化瘀法、清熱解毒法；④選取的中藥制劑，如補陽還五湯、黃連解毒湯、血府逐瘀湯；⑤采取的治療措施，如中醫(yī)藥療法、中西醫(yī)結合療法；⑥研究方法，如臨床研究、實驗研究；⑦涉及指標，如炎癥反應、血脂、同型半胱氨酸、一氧化氮。去除檢索時主題詞，中心性>0.1的“橋梁”關鍵詞，包括：冠心病、臨床研究、血脂、活血化瘀、中藥、血府逐瘀湯、綜述、益氣活血。前30個關鍵詞見表1。

表1 活血解毒中藥辨治AS前30個關鍵詞

2.4.2 關鍵詞突現(xiàn) 關鍵詞突現(xiàn)測度的是含關鍵詞文獻被引頻次的變化率，代表著此關鍵點在短時間內(nèi)被廣泛關注，往往成為日后該領域的前沿研究熱點，結果可明確看到該領域研究熱點的轉移情況。根據(jù)突現(xiàn)圖，本研究從以下幾方面進行分析。①疾病病癥：2015年—2020年，突現(xiàn)詞均與冠心病有關，2016年糖尿病突現(xiàn)；②疾病機制：2015年至今，疾病機制中炎癥反應貫穿始終，核因子-κB(NF-κB)信號通路、自噬分別是2017年、2018年出現(xiàn)的前沿機制；2000年—2020年，從氧化應激、平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞到炎性因子發(fā)展，與目前AS的研究機制發(fā)展趨勢相符；③治法用藥：2003年—2010年所用方劑從單純活血劑到黃連解毒湯、蛭龍活血通瘀膠囊；④研究手段：從臨床研究、實驗研究到現(xiàn)在網(wǎng)絡藥理學、數(shù)據(jù)挖掘研究。詳見圖4。

圖4 關鍵詞突現(xiàn)分析

2.5 關鍵詞聚類分析及知識共現(xiàn)

2.5.1 關鍵詞共現(xiàn)聚類 聚類是對研究中相似內(nèi)容的結合，實現(xiàn)觀察因素間的分類[6]。本研究在關鍵詞可視化基礎上，通過CiteSpace構建活血解毒中藥干預AS聚類網(wǎng)絡(節(jié)點=362，連線=1 147)，Modularity Q：0.445 5>0.3，表示關鍵詞聚類的有效性。共形成23個聚類，每一個色塊代表一個聚類，聚類中所有節(jié)點都屬于此聚類，聚類阿拉伯數(shù)字越小代表此聚類越大。本研究顯示較大的前13個聚類，分別為聚類0：內(nèi)皮細胞；聚類1：心絞痛；聚類2：益氣活血法；聚類3：頸動脈粥樣硬化；聚類4：血脂；聚類5：丹參；聚類6：急性冠脈綜合征；聚類7：頸動脈內(nèi)-中膜厚度；聚類8：中醫(yī)藥治療；聚類9：名老中醫(yī)經(jīng)驗；聚類10：冠心病不穩(wěn)定型心絞痛；聚類11：基因表達；聚類12：一氧化氮?！拜喞怠北硎揪垲惖耐|(zhì)性。輪廓值分數(shù)越高，聚類節(jié)點間的一致性越高。本研究顯示，聚類8的輪廓值最高；聚類0和11較高，均大于8；聚類1、2～7、9、10、12輪廓值相近；聚類2輪廓值相對較低。聚類的年份代表該聚類標簽的集中發(fā)表文獻年份[7]。引文關鍵詞集中年份為2005年—2011年。聚類0～4重疊面積較大，體現(xiàn)了內(nèi)容研究的相似性。將13個聚類再分組，聚類0、11可歸納為機制與研究指標情況；聚類2、4、5、12可歸納為治法與機制；聚類1、6～9可歸納為并發(fā)癥與治法；聚類3、10可歸納為并發(fā)癥與機制。詳見表2、圖5。

表2 關鍵詞聚類分析

圖5 關鍵詞聚類圖譜

2.5.2 聚類時間線視圖 線視圖代表了研究熱點的發(fā)展情況和結構變化情況。以引文發(fā)表年份為X軸、聚類編號為Y軸繪制時間線視圖，時間跨度從1990年至今，詳見圖6。結果顯示，聚類0和聚類1文獻數(shù)量較多，說明該聚類領域的重要性。

3 討 論

本研究基于CiteSpace 5.5軟件，運用關鍵詞及突現(xiàn)功能分析活血解毒中藥干預AS的研究熱點及研究前沿，對該領域研究進展整體把控。隨著2008年“瘀毒致變假說”的提出，活血解毒中藥干預AS的年度發(fā)文量呈階段性遞增趨勢。發(fā)文量>10篇的主要負責專家有9名，83所研究機構中發(fā)文量>10篇的有9所，占10.84%。通過作者、機構共現(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)不同團隊及機構間合作不緊密，存在學術壁壘，不利于大型臨床研究的進展及研究成果推廣。

關鍵詞突現(xiàn)圖展示距現(xiàn)在時間最近的突現(xiàn)詞為網(wǎng)絡藥理學、自噬、冠狀動脈粥樣硬化、川芎、氣滯血瘀、補腎活血，可將活血解毒中藥干預AS研究熱點前沿歸納為AS并發(fā)癥、中醫(yī)辨證治法、作用途徑、研究手段等，與關鍵詞共現(xiàn)結果一致。在治法方面，2003年—2010年所用方劑從單純活血劑到黃連解毒湯、蛭龍活血通瘀膠囊，可見AS治法從活血化瘀向活血解毒發(fā)展，符合陳可冀院士提出的瘀毒理論，目前已有眾多研究表明，與單純活血相比，活血解毒中藥對AS有更強的干預作用[8-9]。近年來網(wǎng)絡藥理學也廣泛應用于活血解毒中藥靶點剖析，為后續(xù)實驗研究提供方向[10-11]。自噬也是近年來國家自然科學基金資助的研究熱點，目前有研究表明，活血解毒中藥通過干預自噬途徑影響AS進展[12-13]。

研究聚類0是最大的聚類，包括的研究內(nèi)容有：內(nèi)皮細胞、含藥血清、Toll樣受體4、髓樣分化初級應答基因88，提示活血解毒中藥干預AS的熱點機制主要涉及炎癥機制[14-15]。CANTOS研究，首次將AS抗炎從“炎癥假說”上升到“炎癥理論”，本研究結果與此研究熱點機制預測相符[16]。研究聚類8是距現(xiàn)在年份最近的研究，其輪廓值較大，推斷該領域為活血解毒中藥干預AS的主要趨勢，包括中醫(yī)藥療法、胸痹、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、中西醫(yī)結合，正如“無邪不有毒， 熱從毒化，變從毒起，瘀從毒結”，瘀、毒交織共同影響冠心病的發(fā)展、轉歸[17]，從而得出活血解毒中藥干預防治的關鍵疾病在冠心病領域。

綜上所述，本研究從宏觀臨床療效、微觀分子機制及研究方法角度，共同探索治療AS的方法和思路，展示了活血解毒中藥辨治AS的演變過程和發(fā)展趨勢，能夠使研究人員快速了解活血解毒中藥防治AS的關鍵信息，對未來課題設計提供思路、把握研究方向、提高研究效率。但由于活血解毒中醫(yī)治法在Web of Science、PubMed檢索涉及文獻數(shù)目較少，難以形成明確的研究指向，僅納入CNKI數(shù)據(jù)，由于收集文獻數(shù)目及數(shù)據(jù)庫有限，對研究領域熱點及前沿研究不全面，仍需要多數(shù)據(jù)、大樣本的研究分析。