王子涵，黃 力，張 瑾，孫梓宜，楊德爽，李 琳

限制性心肌病(RCM)是一類較罕見的心臟疾病，臨床表現(xiàn)為心臟舒張功能嚴(yán)重下降，在沒有系統(tǒng)篩查的情況下很容易被當(dāng)作單純的心力衰竭治療，此類病人發(fā)生急性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)高且預(yù)后差?，F(xiàn)報(bào)道1例29歲男性限制性心肌病病人，并進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，以期為臨床實(shí)踐中本病的早期診斷和治療提供經(jīng)驗(yàn)。

1 資 料

病人，男，29歲，主因“反復(fù)胸悶14年，雙下肢水腫10年，腹脹5年”入院。14年前因感冒發(fā)熱出現(xiàn)胸悶、乏力、活動(dòng)耐量下降等癥狀，被當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為心力衰竭。10年前無明顯誘因出現(xiàn)心房顫動(dòng)，雙下肢水腫，伴乏力，夜間不能平臥。5年前診斷為肝硬化，開始出現(xiàn)腹水，心力衰竭癥狀較前加重。至今每年1次或2次腹腔穿刺引流腹水，同時(shí)對(duì)癥治療。病人無高血壓、糖尿病病史及特殊用藥史。曾吸煙1年，每天10支左右，已戒煙3年；曾飲酒3年，每天約50 mL，已戒酒3年。父母因心臟疾病去世，具體不詳，姐姐體健，否認(rèn)其他家族遺傳病史。

入院時(shí)心率60次/min，血壓105/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，顏面腫脹，腹大脹滿，觸痛、移動(dòng)性濁音陽(yáng)性。雙下肢重度凹陷性對(duì)稱性水腫，并延伸至腰骶部。全身皮膚干燥，散在紅色斑丘疹。

血液檢驗(yàn)：C反應(yīng)蛋白15.00 mg/L，白細(xì)胞介素-6 97.00 pg/mL，同型半胱氨酸22.65 μmol/L，血氨29 μmol/L，血清肌酐121 μmol/L，血鈉 130 mmol/L，D-二聚體3.46 mg/L，CA-125 437.4 U/mL，N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)2 312 pg/mL，膽紅素、嗜酸性粒細(xì)胞、白蛋白、皮質(zhì)醇、肝功能均正常。心電圖：心房顫動(dòng)，ST-T段異常，右心電軸偏轉(zhuǎn)。詳見表1。胸部CT：肺淤血，左下肺膨脹不全，雙側(cè)胸腔積液；下腔靜脈增寬，右心房增大；縱膈及右肺門淋巴結(jié)鈣化。腹部超聲、CT：肝淤血、脾大、腹水。超聲心動(dòng)圖：左右心房擴(kuò)大，少量二尖瓣及三尖瓣反流，心室舒張功能下降，左室射血分?jǐn)?shù)71%，左室舒張末期內(nèi)徑40 mm，二尖瓣E峰為109 cm/s，二尖瓣瓣環(huán)e′(間隔)為4.5 cm/s，二尖瓣環(huán)e′(側(cè)壁)為8.7 cm/s。腹水檢查顯示無癌細(xì)胞、無細(xì)菌生長(zhǎng)。詳見圖2。

圖1 入院時(shí)心電圖

圖2 入院時(shí)超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)

入院時(shí)病人有明顯的心力衰竭癥狀，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)，伴有持續(xù)性心房顫動(dòng)、肝硬化、腹水、慢性腎功能不全。主要采用支持性治療，靜脈注射托拉塞米，口服螺內(nèi)酯和托伐普坦。治療期間病人平均凈出液量2 000 mL/d，體重減輕7 kg，心率50～60次/min，血壓(90～110)/(50～70)mmHg。

經(jīng)治療，病人癥狀得到一定程度的緩解，后經(jīng)心臟核磁共振(CMR)增強(qiáng)檢查發(fā)現(xiàn)：心臟呈受限形態(tài)，左右心房明顯增大；左右心室心內(nèi)膜面下環(huán)形延遲強(qiáng)化，左右心房壁廣泛線狀延遲強(qiáng)化，右心房為著；右心房可見低信號(hào)充盈缺損，為血栓形成；并且室間隔前部粉塵樣強(qiáng)化。詳見圖3。影像提示：限制性心肌病，心肌淀粉樣變可能，右房血栓。據(jù)此明確診斷為“限制性心肌病”，并可疑存在心肌淀粉樣變性。因右心房血栓，考慮心內(nèi)膜下心肌活檢可能有導(dǎo)致血栓脫落的風(fēng)險(xiǎn)，故此檢查暫未進(jìn)行。進(jìn)一步檢驗(yàn)自身免疫性肝臟抗體譜、血管炎抗體譜、Bence-Jone蛋白均為陰性。血、尿中Kappa、Lambda輕鏈正常，血清鐵蛋白正常。肝穿刺組織活檢示淤血性肝纖維化。皮膚組織活檢回報(bào)真皮淺層小血管增生，炎細(xì)胞浸潤(rùn)，局灶見無定形粉染物。病人存在右心房血栓，擬抗凝治療后復(fù)查。因病人自身意愿，未進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)。至此并沒有足夠的證據(jù)證明心肌淀粉樣變性的存在。該例病人具有典型的心力衰竭癥狀與體征，經(jīng)檢查NT-proBNP升高，超聲心動(dòng)圖顯示心臟結(jié)構(gòu)、功能異常，同時(shí)射血分?jǐn)?shù)≥50%，故明確存在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭。最終出院診斷為：限制性心肌病，可疑心肌淀粉樣變性，射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭 NYHA心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)，心房顫動(dòng)，右房血栓。在以往治療的基礎(chǔ)上加用華法林抗凝。出院后定期復(fù)查，隨訪1年，予以長(zhǎng)期的支持治療，病人未出現(xiàn)新的心臟事件。

圖3 住院期間心臟核磁共振增強(qiáng)表現(xiàn)

2 討 論

限制性心肌病是心肌病中最不常見的一類，一般是由于心肌纖維化導(dǎo)致的心室充盈受損所致，舒張期容積減少，心室大小和收縮功能通常正常，在臨床診療中表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭(HFpEF)，可出現(xiàn)左心衰、右心衰或全心衰，但常常由于診斷不足而被忽略[1-2]。找到明確的病因?qū)τ谙拗菩孕募〔〔∪瞬∏榈呐袛嗑哂兄匾饬x，本病可特發(fā)于心肌蛋白相關(guān)的基因突變，也可繼發(fā)于淀粉樣變、結(jié)節(jié)病等。目前相關(guān)基因研究的前沿?zé)狳c(diǎn)聚焦于肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T以及結(jié)蛋白的基因雜合突變，突變的基因可直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮力增強(qiáng)、心肌纖維舒張功能受損[3]。突變基因產(chǎn)生的變性蛋白對(duì)心肌細(xì)胞有直接毒性，可誘發(fā)自身免疫反應(yīng)攻擊心肌組織。心肌經(jīng)過連續(xù)損傷和修復(fù)后，出現(xiàn)明顯的纖維化，硬度增加，最終導(dǎo)致心室舒張功能下降。同時(shí)，心室舒張壓增高，導(dǎo)致心房明顯擴(kuò)大，更容易發(fā)生心房顫動(dòng)。基因突變導(dǎo)致的特發(fā)性限制性心肌病可較早出現(xiàn)在青年時(shí)期，因此，對(duì)于年輕的心力衰竭病人應(yīng)仔細(xì)排查家族史，警惕限制性心肌病的存在。

超聲心動(dòng)圖可以檢測(cè)出早期心臟受累，確定舒張功能障礙并診斷部分限制性心肌病病人。CMR可以提供準(zhǔn)確的形態(tài)成像，識(shí)別心肌的組織特性，是確認(rèn)心臟受累的首選影像學(xué)檢查，當(dāng)超聲心動(dòng)圖提示可疑改變時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)一步行CMR檢查，明確限制性心肌病的存在，一定程度上降低活檢率[4]。心內(nèi)膜下心肌活檢是檢測(cè)心肌變性的金標(biāo)準(zhǔn)，雖然體外影像評(píng)估可以對(duì)限制性心肌病進(jìn)行診斷，但有時(shí)仍需在組織病理層面確定限制性心肌病的原因，找出變性蛋白，確定心肌受累的具體情況，以此制定特異性治療方案。但值得注意的是，通過病理觀察到的病變程度并不能直接反映心肌損害的程度，即便心臟輕度受累也可能出現(xiàn)嚴(yán)重的心力衰竭[5]。遺憾的是本病例由于病人右心房血栓的風(fēng)險(xiǎn)和自身意愿，沒有進(jìn)一步行活檢和基因檢測(cè)，同時(shí)肝臟及皮膚活檢未發(fā)現(xiàn)特異性淀粉樣蛋白，沒有為心肌淀粉樣變的可疑影像改變得到足夠證據(jù)支持，只能給予保守治療。

在病因確定的情況下，應(yīng)該對(duì)限制性心肌病進(jìn)行特異化治療，例如心肌淀粉樣變引起的限制性改變可以化療[6]。而在實(shí)際診療過程中找到病因卻十分困難，往往以對(duì)癥治療為主。本例病人即以HFpEF為主要表現(xiàn)，依賴于常規(guī)心力衰竭診療方案，使用利尿劑及醛固酮受體拮抗劑治療[7]。目前，HFpEF發(fā)病率逐年升高，而治療方面，并未出現(xiàn)可明顯改善病人癥狀及生存率的藥物，以傳統(tǒng)“金三角”方案為基礎(chǔ)，聯(lián)合近年來新開發(fā)的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2i(SGLT-2i)類藥物、中醫(yī)治療等或可取得較好效果[8]。同時(shí)，繼發(fā)性HFpEF在治療中需慎重使用抗心力衰竭藥物，如舒張功能障礙時(shí)，心室輸出量減少，過度使用利尿劑可引起低血壓，出現(xiàn)灌注不足的危險(xiǎn)。本例病人有持續(xù)性、稀釋性低鈉血癥，故在常規(guī)利尿劑的基礎(chǔ)上使用托伐普坦，經(jīng)治療后癥狀緩解，血壓穩(wěn)定，無不適反應(yīng)。同樣，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)使用不當(dāng)也可導(dǎo)致低血壓，β受體阻滯劑的負(fù)性肌力作用可增加心力衰竭惡化的風(fēng)險(xiǎn)。本例病人合并心房顫動(dòng)且伴有附壁血栓，因此抗凝治療也是必要的。與其他心肌病相比，限制性心肌病病人心力衰竭的發(fā)生率更高，發(fā)生急性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也更大，預(yù)后更差，當(dāng)病人未經(jīng)規(guī)范治療時(shí)，病情進(jìn)展速度快，生存時(shí)間較短[9]。早期診斷和及時(shí)干預(yù)可以提高病人的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)病人生存時(shí)間。