李小芒，陳陽廣，鄧麗妮，唐友娟，陳運(yùn)香

偏癱肩痛(hemiplegic shoulder pain, HSP)是腦卒中后患者常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)30%～65%[1]，嚴(yán)重影響患者上肢功能康復(fù)，使患者產(chǎn)生焦慮和抑郁等心理體驗(yàn)，延長住院時(shí)間，降低患者生活質(zhì)量[2-3]。為促進(jìn)愈后，臨床上采用多種康復(fù)方法進(jìn)行治療[4]，肩關(guān)節(jié)區(qū)域類固醇激素注射就是其中應(yīng)用較早的治療方法之一，但其療效存在著爭(zhēng)議。張海遠(yuǎn)等[5]、Chang等[6]的研究證實(shí)類固醇激素能有效地減輕HSP患者的疼痛，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)康復(fù)，降低焦慮和抑郁水平；而Snels等[7]、Baykel等[8]的研究顯示類固醇激素并不能有效地減輕HSP患者疼痛及促進(jìn)肢體功能恢復(fù)。因此，本研究對(duì)采用類固醇激素肩關(guān)節(jié)注射治療HSP的研究進(jìn)行Meta分析，以期進(jìn)一步證實(shí)類固醇激素肩關(guān)節(jié)注射治療HSP的療效，為臨床應(yīng)用提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象明確診斷存在腦卒中，并繼發(fā)偏癱側(cè)肢體肩部疼痛；干預(yù)措施：干預(yù)組為肩峰下-三角肌下區(qū)域或肩關(guān)節(jié)囊內(nèi)等肩關(guān)節(jié)區(qū)域行類固醇激素注射；對(duì)照組采用空白/安慰劑注射；其他基礎(chǔ)康復(fù)措施在兩組之間均衡；研究類型為RCT；中文或英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或其他原因所致的肩痛；干預(yù)措施不符合納入要求的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表、文獻(xiàn)質(zhì)量低或報(bào)道信息少而無法利用的文獻(xiàn)；無法獲得全文或數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 檢索Web of Science、EMBASE、The Cochrane Library、PubMed、中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限為建庫至2020年7月。英文檢索詞為“stroke/cerebrovascular accident”“shoulder pain” “inject”等，中文檢索詞為“腦卒中/腦出血/腦梗塞/腦中風(fēng)/腦血管意外”“肩痛”“注射”等。同時(shí)手動(dòng)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充。

1.3 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立檢索并篩選文獻(xiàn)，并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，有分歧時(shí)討論商量或向?qū)＜易稍兘鉀Q。對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估時(shí)，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.1偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)從7個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)[9]：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法；②分配隱藏；③對(duì)研究者和研究對(duì)象實(shí)施盲法；④對(duì)結(jié)果測(cè)量者實(shí)施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；⑥選擇性報(bào)道數(shù)據(jù)；⑦其他偏倚來源。每個(gè)項(xiàng)目采用“低風(fēng)險(xiǎn)”、“不清楚”、“高風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由2名研究者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，并進(jìn)行交叉核對(duì)。提取的信息主要包括第一作者、發(fā)表年份、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)方式、樣本量、干預(yù)時(shí)長和評(píng)價(jià)指標(biāo)(所用量表及具體數(shù)值)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以2組藥物干預(yù)對(duì)疼痛的影響作為主要結(jié)果，對(duì)生活自理能力、上肢運(yùn)動(dòng)功能和肩關(guān)節(jié)ROM的影響作為次要結(jié)果。采用RevMan 5.3和StataSE12.0(進(jìn)行Begg’s檢驗(yàn)分析)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。①異質(zhì)性檢驗(yàn)：采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.05，I2≤50%，提示研究間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；若P<0.05，I2>50%時(shí)，認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，使用敏感性分析或亞組分析尋找異質(zhì)性的來源，同時(shí)使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析或放棄合并采用描述性分析。②效應(yīng)指標(biāo)的選擇：本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果均為計(jì)量資料，采用干預(yù)前、后變化值的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[10]，如干預(yù)前、后均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差資料不全，按羅德惠等[11-12]介紹的方法進(jìn)行提?。划?dāng)同一研究指標(biāo)使用的量表及測(cè)量方法相同時(shí)，計(jì)算加權(quán)均數(shù)差(mean difference, MD)和95%CI；不完全相同時(shí)，采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standard mean difference, SMD)和95%CI。③發(fā)表偏倚：納入文獻(xiàn)數(shù)量<10，采用Begg’s檢驗(yàn)對(duì)主要結(jié)果的納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚的假設(shè)檢驗(yàn)。檢驗(yàn)效應(yīng)以a=0.05為標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及納入文獻(xiàn)情況 按檢索要求共檢索到文獻(xiàn)1254篇，通過逐步篩選，最終納入文獻(xiàn)9篇[7-8，13-19]，研究對(duì)象416人，其中，英文文獻(xiàn)5篇，中文文獻(xiàn)4篇，文獻(xiàn)納入流程圖見圖1。1項(xiàng)為三臂研究(其中一臂干預(yù)不符合本次研究范圍未納入其數(shù)據(jù))，其余均為雙臂研究。納入文獻(xiàn)基本特征詳見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.2 對(duì)疼痛的影響 9項(xiàng)研究均比較了類固醇激素與空白/安慰劑對(duì)HSP患者疼痛評(píng)分VAS的影響[7-8，13-19]。但1項(xiàng)研究在文中提到測(cè)量了2組患者干預(yù)前后的VAS值[17]，且類固醇注射組降低疼痛的效果明顯優(yōu)于與空白組，但文中并未給出VAS的具體數(shù)值，聯(lián)系作者未能得到回復(fù)。對(duì)余下的8項(xiàng)研究進(jìn)行分析，2項(xiàng)為休息、運(yùn)動(dòng)和夜間的平均VAS值[8,19]、2項(xiàng)為白天與夜間的平均VAS值[7,18]、4項(xiàng)為隨機(jī)測(cè)得的VAS值[13-16]，雖為同一量表，但獲得數(shù)值的方法不同，以SMD及其95%CI為效應(yīng)指標(biāo)。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.48, I2=0%)，通過逐一刪除每篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析后，未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性改變，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。類固醇激素肩關(guān)節(jié)注射能明顯降低HSP患者的疼痛水平[SMD=0.93，95%CI(0.71，1.14)，Z=8.46，P<0.01]，見圖3。

圖3 類固醇激素肩關(guān)節(jié)注射與空白/安慰劑比較對(duì)HSP患者疼痛影響的森林圖

2.3 對(duì)日常生活活動(dòng)能力的影響 6項(xiàng)研究[7-8，13,15,17-18]比較了類固醇激素與空白/安慰劑對(duì)HSP患者日常生活活動(dòng)能力的影響，其中2項(xiàng)以FIM[8，17]、3項(xiàng)以MBI(10項(xiàng)，得分為0～100)[13，15,18]、1項(xiàng)以Barthel指數(shù)(10項(xiàng)，得分為0～20)[7]、1項(xiàng)以FCA中肢體功能評(píng)定為評(píng)價(jià)日常生活活動(dòng)能力的測(cè)量工具[16]，因此，采用SMD及其95%CI為效應(yīng)指標(biāo)。各研究間異質(zhì)性小(P=0.12, I2=41%)，通過逐一刪除每篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析后，未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性改變，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。類固醇激素肩關(guān)節(jié)注射能改善HSP患者的日常生活活動(dòng)能力水平[SMD=-0.42，95%CI(-0.65，-0.20)，Z=3.71，P=0.0002]，見圖4。

圖4 類固醇激素肩關(guān)節(jié)注射與空白/安慰劑比較對(duì)HSP患者日常生活活動(dòng)能力影響的森林圖

2.4 對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的影響 6項(xiàng)研究比較了類固醇激素與空白/安慰劑對(duì)HSP患者運(yùn)動(dòng)功能的影響[7，8,14-16,19]，1項(xiàng)在文中未給出運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分的具體數(shù)值[19]，聯(lián)系作者未能得到回復(fù)。余下5項(xiàng)中，4項(xiàng)以簡化FMA評(píng)定[7,14-16]、1項(xiàng)以Brunnstrom上肢運(yùn)動(dòng)功能方法評(píng)定[8]，以SMD及其95%CI為效應(yīng)指標(biāo)。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.0003, I2=81%)，通過逐一刪除每篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，異質(zhì)性無明顯改變，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。且敏感性分析過程中發(fā)現(xiàn)魏爽等[14]的研究為此組中唯一的采用超聲引導(dǎo)下進(jìn)行注射的研究項(xiàng)目，刪除其時(shí)對(duì)異質(zhì)性改變影響相對(duì)大，但由于超聲引導(dǎo)穿刺研究項(xiàng)目不足，無法進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，類固醇激素肩關(guān)節(jié)注射能改善HSP患者的運(yùn)動(dòng)功能[SMD=-1.02，95%CI(-1.68，-0.36)，Z=3.02，P=0.003]，見圖5。

圖5 類固醇激素肩關(guān)節(jié)注射與空白/安慰劑比較對(duì)HSP患者運(yùn)動(dòng)功能影響的森林圖

2.5 對(duì)肩關(guān)節(jié)ROM的影響

2.5.1 前屈ROM 5項(xiàng)研究比較了類固醇激素與空白/安慰劑對(duì)HSP患者肩關(guān)節(jié)前屈ROM的影響[8，14,17-19]。各研究間存在著異質(zhì)性(P=0.001, I2=78%),通過逐一刪除每篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性改變，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，同時(shí)根據(jù)穿刺時(shí)有無超聲引導(dǎo)進(jìn)行亞組分析，各亞組內(nèi)部不存在異質(zhì)性，證明有無超聲引導(dǎo)注射是產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。結(jié)果表明，類固醇激素肩關(guān)節(jié)注射能有效提高HSP患者肩關(guān)節(jié)前屈幅度[MD=-15.41，95%CI(-23.30，-7.52)，Z=3.83，P=0.0001]，見圖6。

圖6 類固醇激素肩關(guān)節(jié)注射與空白/安慰劑對(duì)HSP患者前屈ROM影響的森林圖

2.5.2 外展ROM 6項(xiàng)研究比較了類固醇激素與空白/安慰劑對(duì)HSP患者肩關(guān)節(jié)外展ROM的影響[8，14-15,17-19]。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.98, I2=0%)，通過逐一刪除每篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析后，未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性改變，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，類固醇激素肩關(guān)節(jié)能增加HSP患者肩關(guān)節(jié)外展幅度[MD=-12.16，95%CI(-15.67，-8.65)，Z=6.79，P<0.01]，見圖7。

圖7 類固醇激素肩關(guān)節(jié)注射與空白/安慰劑對(duì)HSP患者外展ROM影響的森林圖

2.5.3 外旋ROM 6項(xiàng)研究比較了類固醇激素與空白/安慰劑對(duì)HSP患者肩關(guān)節(jié)外旋ROM的影響[7-8，15,17-19]。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.90, I2=0%)，通過逐一刪除每篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析后，未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性改變，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，類固醇激素肩關(guān)節(jié)注射提高了HSP患者肩關(guān)節(jié)外旋的活動(dòng)范圍[MD=-8.47，95%CI(-9.94，-7.00)，Z=11.30，P<0.01]，見圖8。

圖8 類固醇激素肩關(guān)節(jié)注射與空白/安慰劑對(duì)HSP患者外旋ROM影響的森林圖

2.5.4 內(nèi)旋ROM 4項(xiàng)研究比較了類固醇激素與空白/安慰劑對(duì)HSP患者肩關(guān)節(jié)內(nèi)旋ROM的影響[8，17-19]。其中Rah等[18]的研究采用肩關(guān)節(jié)內(nèi)旋時(shí)測(cè)量C7椎體棘突到大拇指指尖的距離作為評(píng)價(jià)肩關(guān)節(jié)內(nèi)旋范圍，其他3項(xiàng)研究均為測(cè)量肩關(guān)節(jié)內(nèi)旋的角度[8，17，19]。刪除Rah等[18]的研究后，其余3項(xiàng)研究間不存在異質(zhì)性(P=0.96, I2=0%),通過逐一刪除每篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析后，未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性改變，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，類固醇激素肩關(guān)節(jié)注射治療后HSP患者肩關(guān)節(jié)內(nèi)旋幅度大于空白或安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.95，95%CI(-4.57，-1.32)，Z=3.56，P=0.0004]。見圖9。

圖9 類固醇與其他藥物肩峰下或肩關(guān)節(jié)內(nèi)注射對(duì)HSP內(nèi)旋ROM影響的森林圖

2.6 不良反應(yīng) 9項(xiàng)研究中，1項(xiàng)研究詳細(xì)地介紹了類固醇與安慰劑肩關(guān)節(jié)注射后出現(xiàn)的副反應(yīng)[7]，包括局部疼痛、注射部位皮膚發(fā)紅等輕微的局部反應(yīng)。其他研究明確提到無明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)，包括對(duì)糖尿病病人的血糖并無影響等。

2.7 發(fā)表偏倚 以對(duì)疼痛的影響這一主要結(jié)果中納入的8項(xiàng)研究進(jìn)行發(fā)表偏倚的評(píng)價(jià)。采用Begg’s檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，P=0.62，P>0.05認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚，結(jié)果可信。

3 討論

迄今為止，HSP的病因尚不明確，但認(rèn)為是多種因素引起肩部的結(jié)構(gòu)和功能變化所致，包括：肩部軟組織的損傷、肩關(guān)節(jié)半脫位、上肢肌力、肌張力的改變等[20-21]。反復(fù)發(fā)生的炎癥反應(yīng)作為肩部軟組織損傷的始動(dòng)因素之一，在HSP的發(fā)生、發(fā)展過程中起著非常重要的作用[22]。Kim等[23]通過超聲或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腦卒中后1個(gè)月時(shí)存在著粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎、肱二頭肌長頭積液、卒中后3個(gè)月存在岡上肌肌腱炎的患者HSP發(fā)生率高。同時(shí)，魏爽等[24]通過肌骨超聲也發(fā)現(xiàn)HSP的患者中肩峰-三角肌下滑囊、肱二頭肌長頭肌腱和盂肱關(guān)節(jié)積液或炎癥的發(fā)生率分別為46%、19%和6%。因此，臨床上采用類固醇激素抗炎治療HSP。

岡上肌肌腱是肩袖的重要組成部分，肩峰下滑囊作為肩關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)時(shí)重要的滑動(dòng)裝置，內(nèi)存大量感受痛覺的游離神經(jīng)末梢，此二者的病變可相互影響，引起肩部疼痛及肩關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)受限。肱二頭肌肌腱起源于盂肱關(guān)節(jié)內(nèi)，因此，肩峰下區(qū)域或盂肱關(guān)節(jié)囊內(nèi)藥物注射，直接作用于病變部位成為常用的給藥途徑。

本研究對(duì)類固醇激素注射治療進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，類固醇激素肩關(guān)節(jié)注射能有效降低患者的疼痛、改善其日常生活活動(dòng)能力、上肢運(yùn)動(dòng)功能和提高肩關(guān)節(jié)ROM。類固醇激素能有效促進(jìn)滑囊積液的吸收，減輕肌腱的炎癥反應(yīng)，減小肌腱的厚度[25]，從而緩解疼痛；還可減輕和防止再次發(fā)生炎性粘連，擴(kuò)張攣縮的關(guān)節(jié)囊，擴(kuò)大肩關(guān)節(jié)的活動(dòng)范圍[5]。本研究所納入的研究中類固醇激素組均為類固醇激素與利多卡因等局麻藥按比例聯(lián)合用藥，可發(fā)揮快速鎮(zhèn)痛效果，有利于降低疼痛、促進(jìn)偏癱側(cè)上肢的早期運(yùn)動(dòng)康復(fù)，防止廢用性萎縮。利用抗炎治療HSP的機(jī)理，臨床上康復(fù)工作者還將肉毒毒素和透明質(zhì)酸行肩關(guān)節(jié)注射減輕HSP的疼痛[26-27]。肉毒毒素除常規(guī)肌肉注射緩解肌肉痙攣外，還可通過關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，抑制致痛性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[28]，減輕疼痛；減輕炎癥反應(yīng)和減少纖維化，治療粘連性關(guān)節(jié)囊炎[29]。透明質(zhì)酸抑制促炎癥因子mRNA的表達(dá)和前列腺素E2的合成，而抑制炎癥細(xì)胞的活性[30]。本研究只比較了類固醇激素與空白/對(duì)照組的療效差別，與肉毒毒素和透明質(zhì)酸肩關(guān)節(jié)注射的療效比較有待進(jìn)一步研究。

在敏感性分析過程中發(fā)現(xiàn)，注射過程中是否有超聲引導(dǎo)作為一個(gè)重要的因素影響異質(zhì)性。納入的9項(xiàng)研究中有3項(xiàng)研究采用了超聲引導(dǎo)穿刺[13-14,18]，其他研究均采用體表標(biāo)志定位進(jìn)行穿刺[7-8，15-17,19]，超聲引導(dǎo)穿刺的效果優(yōu)于“盲穿”，這與黃格郎等[31]的研究結(jié)果一致。可能與通過超聲引導(dǎo)，醫(yī)生們可直接看到肩關(guān)節(jié)及其周圍的解剖結(jié)構(gòu)，提高了注射的準(zhǔn)確性[32]，避免了盲目穿刺時(shí)針頭及藥物副作用對(duì)肩關(guān)節(jié)周圍正常組織的損傷。近年來，肌骨超聲因其方便、無輻射、成本低和成影清晰等優(yōu)點(diǎn)，使其成為HSP注射最佳的引導(dǎo)技術(shù)[33]，同時(shí)肌骨超聲還可明確HSP的病變損傷類型，方便臨床醫(yī)生有針對(duì)性地選擇治療方案。

本研究顯示，肩關(guān)節(jié)注射類固醇激素能安全、有效地降低HSP患者疼痛，促進(jìn)上肢功能康復(fù)。但本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量相對(duì)較少，干預(yù)時(shí)間相對(duì)較短，多為3～8周，未對(duì)類固醇激素肩關(guān)節(jié)注射治療后患者長期生活質(zhì)量情況進(jìn)行研究。因此，仍需要更多高質(zhì)量、大樣本、多中心和長時(shí)間的RCT研究來進(jìn)一步探討。