尹春宇，宗睿，潘隆盛，李雪梅*

1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心干部診療科，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科醫(yī)學(xué)部，北京100853

帕金森病(Parkinson's disease，PD)的對癥治療始于20世紀(jì)30年代后期，最初以各種形式的腦組織切除為主，早期的靶點(diǎn)為中央前回皮質(zhì)，后來逐漸發(fā)展至錐體束(包括脊髓、內(nèi)囊、大腦腳)，直至1939年，Meyers[1]首次對一例26歲腦炎后左側(cè)帕金森綜合征患者進(jìn)行尾狀核前部切除時(shí)，發(fā)現(xiàn)其肢體震顫隨即消失，進(jìn)而開啟了錐體外系作為治療靶點(diǎn)的可能性。1947年，Spiegel等[2]描述了立體定位儀在人腦外科手術(shù)中的應(yīng)用，標(biāo)志著無創(chuàng)立體定向腦部手術(shù)的開始。1952年，Cooper[3]在一次手術(shù)中意外阻斷了患者的脈絡(luò)膜前動(dòng)脈造成蒼白球梗死，同時(shí)觀察到患者的震顫和運(yùn)動(dòng)遲緩癥狀得到緩解，隨后針對PD患者的外科治療靶點(diǎn)逐漸集中于丘腦和蒼白球兩個(gè)部位。1952－1954年，Spiegel及Wycis[4]結(jié)合立體定向儀對蒼白球、丘腦、豆?fàn)詈笋徇M(jìn)行射頻消融(radiofrequency thermal ablation，RF)以治療PD相關(guān)震顫。Hassler[5]則更加側(cè)重于丘腦腹外側(cè)核，并于1954年首次報(bào)道了應(yīng)用RF進(jìn)行丘腦腹外側(cè)核消融治療PD相關(guān)性震顫，后該技術(shù)因其良好的效果而被廣泛應(yīng)用。同年Fry等[6]首次報(bào)道了超聲聚焦技術(shù)(high-intensity focused ultrasound，HIFU)應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織消融，隨后又與Meyers等[7]合作并于1959年首次報(bào)道了應(yīng)用該技術(shù)對人腦蒼白球纖維進(jìn)行消融，用于治療PD、舞蹈病、投擲癥等運(yùn)動(dòng)相關(guān)障礙。1967年Leksell和Larsson建立了第一臺(tái)鈷-60伽馬刀設(shè)備，Leksell將這項(xiàng)新技術(shù)稱為“立體定向放射手術(shù)”(gamma knife stereotactic radiosurgy，GK)，在后來的12年里該原型機(jī)主要應(yīng)用于功能神經(jīng)外科，如治療疼痛、運(yùn)動(dòng)障礙、行為障礙等[8]。高頻電刺激最初用于損毀術(shù)的術(shù)中定位，1987年Benabid等[9]報(bào)道了丘腦高頻電刺激能夠可逆性地抑制PD相關(guān)性震顫，相對于損毀術(shù)而言，該方法是一種可逆、可調(diào)節(jié)的治療方法。經(jīng)過不斷探索，腦深部電刺激術(shù)(deep brain stimulation，DBS)最終在1997年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療PD相關(guān)性震顫和特發(fā)性震顫(essential tremor，ET)，并于2002年批準(zhǔn)用于治療PD[10]。近年來，隨著磁共振熱成像技術(shù)和經(jīng)顱超聲技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)顱磁共振引導(dǎo)超聲聚焦消融術(shù)(MRI-guided focused ultrasound，MRgFUS)可提供更精準(zhǔn)的定位，且并發(fā)癥更少，分別于2016年、2018年被FDA批準(zhǔn)用于治療ET和PD。鑒于立體定向腦損毀術(shù)或稱消融術(shù)(lesioning therpies，LT)近年來取得了一些新的進(jìn)展，本文就LT(RF、GK、MRgFUS)治療PD的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 基底節(jié)環(huán)路理論基礎(chǔ)

皮質(zhì)下運(yùn)動(dòng)控制系統(tǒng)由基底節(jié)和小腦組成，基底節(jié)廣泛接受整個(gè)皮質(zhì)的傳入信號，并通過丘腦將信號投射回皮質(zhì)，而小腦僅接受皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)和感覺區(qū)的傳入信號，并將信號投射至脊髓運(yùn)動(dòng)中樞(與基底節(jié)無直接聯(lián)系的纖維)。其中，基底節(jié)由尾狀核(caudate nucleus，Cd)、殼核(putamen，Pu)、蒼白球(globus pallidus，GP)、丘腦底核(subthalamic nucleus，STN)、黑質(zhì)(substantia nigra，SN)5個(gè)部分組成。Pu接收來自皮質(zhì)各區(qū)域的輸入信號，包括體感皮質(zhì)、感覺聯(lián)系皮質(zhì)和前額葉皮質(zhì)；Cd主要接受來自前額葉皮質(zhì)的輸入信號。Pu、Cd向內(nèi)側(cè)蒼白球(internal segment of the globus pallidus，GPi)發(fā)出纖維，這些纖維連接以γ-氨基丁酸(gammaaminobutyric acid，GABA)為神經(jīng)遞質(zhì)，抑制GPi的興奮性。另外，Pu-外側(cè)蒼白球(external segment of the globus pallidus，GPe)-STN之間的纖維也以GABA作為神經(jīng)遞質(zhì)，STN-GPi之間則以谷氨酸為神經(jīng)遞質(zhì)。以上兩種途徑分別稱為直接通路(Pu、Cd→GPi)和間接通路(Pu→GPe→STN→蒼白球內(nèi)側(cè)核)。GPi向丘腦腹前核(ventral oral anterior，Voa)、丘腦腹外側(cè)核(ventral oral posterior，Vop)、中腦運(yùn)動(dòng)區(qū)發(fā)出抑制性纖維連接，分別對應(yīng)運(yùn)動(dòng)功能(運(yùn)動(dòng)遲緩)、肌肉功能(震顫、僵直)、行走功能(步態(tài)異常)。直接通路的興奮上調(diào)丘腦、運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的功能，間接通路的興奮下調(diào)丘腦、運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的功能。SN-Pu、SN-Cd纖維連接以多巴胺作為神經(jīng)遞質(zhì)，多巴胺可同時(shí)興奮Cd、抑制Pu，通過改變直接通路和間接通路的平衡調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能(易化作用)(圖1)。

圖1 基底節(jié)運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)通路(冠狀位)Fig.1 Basal ganglia motor regulation pathway (coronal view)

2 PD治療靶點(diǎn)

PD的各種治療方式本質(zhì)上均為易化丘腦、皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)功能。目前立體定向損毀術(shù)靶點(diǎn)主要有丘腦腹外側(cè)核前部(anterior part of the ventrolateral thalamus，VLa)或稱丘腦腹中間核(ventrointermedial nucleus of the thalamus，Vim)、GPi、STN、蒼白球丘腦束(pallidothalamic tract，PT)。表1總結(jié)了Vim、GPi、STN、PT的影像學(xué)定位[11]及適用情況，圖2－5依次顯示了針對Vim、GPi、STN、PT的MRgFUS、GK術(shù)后MRI軸位及冠狀位的圖像。

圖2 Vim靶點(diǎn)MRgFUS軸位(A)、冠狀位(B)圖像[11]Fig.2 Axial (A) and coronal (B) images of Vim target by MRgFUS[11]

表1 Vim、GPi、STN、PT影像學(xué)定位及適用情況Tab.1 Imaging localization and application of Vim, GPi, STN and PT targets

圖3 Gpi靶點(diǎn)GK軸位(A)、冠狀位(B)圖像[12]Fig.3 Axial (A) and coronal (B) images of Gpi target by GK[12]

3 患者選擇

PD的外科治療需要進(jìn)行充分的術(shù)前評估，以盡可能保證治療效果及避免并發(fā)癥的發(fā)生。PD外科治療的適應(yīng)證包括：明確的PD診斷、合理用藥效果不佳、出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)影響藥物治療、左旋多巴負(fù)荷試驗(yàn)MDS-UPDRS Ⅲ改善≥30%及患者對運(yùn)動(dòng)改善有更高要求。禁忌證包括：PD疊加綜合征、合并精神心理疾病(如明顯的認(rèn)知功能障礙、嚴(yán)重的焦慮抑郁、精神分裂等疾病)、開期軸性運(yùn)動(dòng)評分較低(如步態(tài)、平衡等)及其他手術(shù)禁忌證。

4 手術(shù)技術(shù)

圖4 STN靶點(diǎn)MRgFUS軸位(A)、冠狀位(B)圖像[11]Fig.4 Axial (A) and coronal (B) images of STN target by MRgFUS[11]

圖5 PT靶點(diǎn)MRgFUS軸位(A)、冠狀位(B)圖像[13]Fig.5 Axial (A) and coronal (B) images of PT target by MRgFUS[13]

4.1 MRgFUS Fry等[6]最早提出應(yīng)用超聲聚焦消融治療運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，該項(xiàng)技術(shù)早期需進(jìn)行顱骨開窗以減少骨質(zhì)對超聲波的吸收，從而在腦內(nèi)特定部位達(dá)到足夠高的聲束強(qiáng)度。后來，MRgFUS的成熟得益于兩項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展，其中一項(xiàng)是大型獨(dú)立控制的相控陣換能器，該裝置通過相位疊加讓透過頭皮和顱骨的能量在靶點(diǎn)聚焦，使目標(biāo)點(diǎn)位達(dá)到有效消融溫度，還可對顱骨造成的相位偏移進(jìn)行修正；另一項(xiàng)是MRI與超聲聚焦消融技術(shù)的結(jié)合，超聲聚焦消融可在MRI環(huán)境下完成操作，MRI可提供準(zhǔn)確的實(shí)時(shí)靶點(diǎn)定位和術(shù)中溫度監(jiān)測，使手術(shù)的精準(zhǔn)度顯著提高。術(shù)前患者需備皮防止空泡效應(yīng)，局麻后將標(biāo)準(zhǔn)4針Cosman-Roberts-Wells (CRW)頭架和硅膠膜固定于患者頭部，然后將頭部置于MRI兼容的超聲相控陣轉(zhuǎn)換器中，并將1024個(gè)單獨(dú)調(diào)節(jié)的超聲單元聚焦于目標(biāo)靶點(diǎn)。高強(qiáng)度聚焦超聲可輸出超過1000 W/cm2的能量強(qiáng)度，隨著超聲波在組織內(nèi)傳導(dǎo)其波幅衰減并產(chǎn)生熱量，這種熱效應(yīng)最終精確聚焦用于組織消融。術(shù)中首先使用低強(qiáng)度超聲校正焦點(diǎn)位置，并通過MRI確定最高可達(dá)溫度及擴(kuò)散范圍(熱圖)，此階段溫度控制在41～46 ℃；接著，將溫度逐漸提高至46～50 ℃產(chǎn)生暫時(shí)性消融效應(yīng)，通過對坐標(biāo)、臨床癥狀(畫圓、寫字、握水杯等)、并發(fā)癥等的評估，調(diào)整消融靶點(diǎn)；最后，將溫度提高至不超過60 ℃對靶點(diǎn)進(jìn)行消融，正常或非正常組織于57 ℃持續(xù)1 s(或等效熱劑量)即可造成蛋白質(zhì)變性，通常單次消融時(shí)間曲線約20 s，有效消融溫度52～60 ℃持續(xù)2～3 s，整個(gè)過程可能需要重復(fù)多次，以確保覆蓋預(yù)定治療區(qū)域，也有研究顯示多次消融比單次消融具有更好的遠(yuǎn)期預(yù)后[14]。

影響MRgFUS的因素包括：消融靶點(diǎn)位置及患者顱骨密度比(skull density ratio，SDR)，消融靶點(diǎn)(如GPi)解剖位置偏心可造成MRgFUS焦點(diǎn)難以觸及，顱骨密度比過低(SDR<0.3)可造成MRgFUS焦點(diǎn)無法達(dá)到有效消融溫度。另外，MRI環(huán)境相關(guān)幽閉恐懼癥、難以耐受臥位、過度肥胖、體內(nèi)有金屬植入物等也會(huì)限制患者選擇MRgFUS[15]。MRgFUS治療的不良反應(yīng)以感覺障礙、步態(tài)和平衡障礙為主，其他還包括運(yùn)動(dòng)、感覺、語言障礙(Vim)，認(rèn)知障礙，視野障礙(GPi)，偏側(cè)投擲癥(STN)等，以上不良反應(yīng)大部分呈一過性(與局部水腫改變有關(guān))，在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)可逐漸消失，少部分可能因損傷鄰近白質(zhì)纖維、視束等結(jié)構(gòu)而長期存在[10,16]。多項(xiàng)研究顯示，MRgFUS治療PD的效果與DBS相近，如Martínez-Fernández等[17]的一項(xiàng)隊(duì)列研究納入了10例有嚴(yán)重單側(cè)肢體癥狀且藥物控制不佳的PD患者，接受MRgFUS單側(cè)STN消融術(shù)后6個(gè)月，統(tǒng)一帕金森病評定量表(unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS)評分與基線相比，關(guān)期下降53%[術(shù)前(16.6±2.9)分vs. 術(shù)后(7.5±3.9)分]，開期下降47%[術(shù)前(11.9±3.1)分vs. 術(shù)后(5.8±3.5)分]。近年來，MRgFUS治療PD的進(jìn)展還包括對其他靶點(diǎn)及雙側(cè)消融的探索，如Gallay等[18]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入了51例PD患者，應(yīng)用MRgFUS行蒼白球丘腦束消融(pallidothalamic tractotomy，PTT)，術(shù)后3個(gè)月UPDRS Ⅲ評分下降37%(開期)、47%(關(guān)期)；術(shù)后1年MDS-UPDRS Ⅲ評分下降46%(開期)、54%(關(guān)期)，其中震顫、僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩分別下降84%、70%、73%，左旋多巴每日等效劑量(levodopa equivalent daily dose，LEDD)下降55%，而軸性癥狀、認(rèn)知功能無明顯變化；隨后Gallay等[19]又報(bào)道了10例接受雙側(cè)MRgFUS PTT治療的PD患者術(shù)后1年的隨訪結(jié)果，MDS-UPDRS總分平均降低52%，其中震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩分別降低91%、67%、54%，LEDD從(690±250) mg降至(110±190) mg，步態(tài)、平衡功能無明顯改變，言語困難增加了58%(P=0.06)。MRgFUS臨床進(jìn)展的另一個(gè)方向是通過聯(lián)合靜脈注射微氣泡打開血腦屏障(blood brain barrier，BBB)輔助藥物治療神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，如Gasca-Salas等[20]應(yīng)用MRgFUS對帕金森病癡呆(Parkinson's disease dementia，PDD)患者以右側(cè)額-頂-枕葉皮質(zhì)為治療靶點(diǎn)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，術(shù)后患者認(rèn)知功能輕度改善[蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA量表)、韋氏記憶量表第四版(WMS-Ⅳ)等]，淀粉樣蛋白和氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography，PET)-CT無明顯改變，治療過程中未見明顯不良反應(yīng)，初步表明MRgFUS是一種安全、有效、可逆、可重復(fù)進(jìn)行的PDD治療方法。

4.2 GK Lasak等[8]最早嘗試采用X線、交叉質(zhì)子束結(jié)合直線加速器和導(dǎo)向裝置作用于人體特定部位來治療疾病，如以半月神經(jīng)節(jié)為靶點(diǎn)治療面部疼痛等。隨后，由于交叉質(zhì)子束設(shè)備比較笨重，且直線加速器不穩(wěn)定，Lunsford[21]最終于1967年選取了鈷-60作為理想放射源，鈷-60經(jīng)β衰變成為穩(wěn)定的鎳-60放射性核素，同時(shí)釋放1個(gè)電子(315 kev)和2個(gè)伽馬粒子(1.17 MeV、1.33 MeV)，其中伽馬射線的生物學(xué)效應(yīng)可用于特定組織的消融。首臺(tái)原型機(jī)將179個(gè)鈷-60源置于半球形的陣列中，全部射線匯聚于一個(gè)焦點(diǎn)，通過調(diào)節(jié)射線直徑生成不同形狀的等劑量分布區(qū)域。當(dāng)代伽馬刀設(shè)備仍沿用最初的工作原理，僅因內(nèi)部設(shè)計(jì)不同而主要分為4種型號，即U型、B型、C型(均有201個(gè)鈷源)及Perfexion型(192個(gè)鈷源)，其中Perfexion型因采用了多直徑準(zhǔn)直系統(tǒng)(4 cm、8 cm、16 cm)、可移動(dòng)放射源、自動(dòng)射線屏蔽、固定導(dǎo)向裝置等技術(shù)，具有更靈活、更舒適、治療范圍更大等優(yōu)點(diǎn)。術(shù)前患者局麻下將Leksell G立體定向坐標(biāo)框架固定于頭部，使框架中心盡量靠近病變部位，隨后完成頭顱高分辨MRI檢查及目標(biāo)靶點(diǎn)(Vim、GPi、STN)定位，由于存在個(gè)體差異，應(yīng)注意靶點(diǎn)X軸上的位置要在MRI影像直視下進(jìn)行校正，而非依靠經(jīng)驗(yàn)參數(shù)決定[22]。適應(yīng)形狀的劑量方案以往需要經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師建立，目前可由GammaPlan軟件輔助手動(dòng)或半自動(dòng)勾劃靶區(qū)邊緣，從而量化測定靶點(diǎn)體積及制定治療計(jì)劃。GK治療PD通常采用低劑量策略(120～180 Gy)，中心劑量低于110 Gy無法有效消融，高于200 Gy則易引起廣泛水腫，很多學(xué)者認(rèn)為130～150 Gy的治療效果最佳[23-24]。雖然靶區(qū)周圍的接收劑量會(huì)快速下降而免于有害影響，但鄰近的重要結(jié)構(gòu)如錐體束(Vim、GPi、STN)、視束(GPi)對射線較為敏感，其安全劑量分別為20 Gy、10 Gy，需要應(yīng)用射線屏蔽技術(shù)進(jìn)行保護(hù)，目前伽馬刀4C型、Perfexion型可由系統(tǒng)自動(dòng)完成此過程。GK術(shù)后至出現(xiàn)臨床改善平均間隔2～3個(gè)月，之后的一段時(shí)間改善率還可進(jìn)一步提高，影像學(xué)改變平均3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)、6個(gè)月內(nèi)達(dá)峰。Ohye等[25]描述了GK(Vim)術(shù)后的3種影像學(xué)表現(xiàn)，即A型(環(huán)形強(qiáng)化，內(nèi)囊無條紋)、B型(環(huán)形強(qiáng)化，內(nèi)囊有條紋)、C型(明顯擴(kuò)大的不規(guī)則高信號累及內(nèi)囊等結(jié)構(gòu))，其中A型、B型直徑<5 mm，C型直徑可達(dá)9～10 mm。GK的不良反應(yīng)一般于術(shù)后6～8個(gè)月甚至更久才出現(xiàn)，多表現(xiàn)為暫時(shí)性且可逆的輕癱、麻木、構(gòu)音障礙等，較嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙如偏癱、偏盲、步態(tài)障礙等通常與患者的高敏反應(yīng)有關(guān)，影像學(xué)可見內(nèi)囊、視束、下丘腦后部、橋腦、皮質(zhì)下白質(zhì)等結(jié)構(gòu)不同程度受累。在標(biāo)準(zhǔn)化放射劑量條件下，這類高敏反應(yīng)仍可見于2%的人群，目前具體機(jī)制仍不清楚，亦無相關(guān)檢查可以術(shù)前預(yù)判，Drummond等[26]認(rèn)為該現(xiàn)象可能與共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥基因、糖尿病腦血管病變有關(guān)，但也有很多個(gè)案并無明確的危險(xiǎn)因素，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、內(nèi)皮生長因子抑制劑可緩解這類高敏反應(yīng)癥狀。

GK治療PD的效果與RF相似，許多文獻(xiàn)報(bào)道其對震顫的療效確切，如Young等[27]納入了102例PD患者，以單側(cè)Vim為靶點(diǎn)，其中90例患者對側(cè)肢體震顫可明顯緩解甚至消失；GK以GPi為靶點(diǎn)的研究也顯示出PD患者震顫、異動(dòng)、僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩持久緩解，不良反應(yīng)率僅為4%[12]；GK以STN為靶點(diǎn)的研究相對有限且結(jié)論仍存在爭議，如Witjas等[28]采用110 Gy劑量對12例PD患者進(jìn)行單側(cè)/雙側(cè)STN消融，術(shù)后1年僅異動(dòng)明顯緩解(66.0%)，而UPDRS評分、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)僅緩解17.6%、18.0%，LEDD無明顯下降，故認(rèn)為以STN為靶點(diǎn)時(shí)，GK并不適合作為DBS的替代方案。然而Drummond等[26]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，PD患者單側(cè)STN消融1年后，對側(cè)肢體UPDRS Ⅲ與震顫、僵直、異動(dòng)相關(guān)項(xiàng)目評分明顯降低，簡易智力狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)、帕金森患者的生活質(zhì)量問卷(Parkinson's disease questionnaire，PDQ-39)、Beck抑郁自評量表(Beck depression rating scale，BDI)評分無明顯變化，但該隊(duì)列研究因患者的不良反應(yīng)較多而中止。整體而言，GK對PD的療效略遜于DBS，但仍具有3個(gè)方面的優(yōu)勢：一是GK對于存在DBS、RF禁忌，或SDR<0.3不適合MRgFUS的患者仍然適用；二是GK在腦動(dòng)靜脈畸形(brain arteriovenous malformation，AVM)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，使其成為AVM繼發(fā)性PD患者的較好方案；三是與熱消融機(jī)制不同，GK對神經(jīng)組織的效應(yīng)更為復(fù)雜，由于靶區(qū)周圍組織仍可接收低于細(xì)胞致死劑量的射線，其最終效應(yīng)類似于靶點(diǎn)中心組織破壞+周圍組織生理學(xué)改變，因此GK的療效相對穩(wěn)定而持久。但GK本身的局限性也較為明顯，如射線范圍無法直接觀測、術(shù)中無法與患者建立反饋、高敏反應(yīng)人群無法預(yù)測等。針對以上問題，Yamada等[29]提出應(yīng)用彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術(shù)，通過顯示纖維束連接進(jìn)一步輔助靶點(diǎn)定位；而對于GK高敏反應(yīng)人群的評估，尤其是STN靶點(diǎn)高反應(yīng)出現(xiàn)率高于Vim靶點(diǎn)的現(xiàn)象，Higuchi等[30]認(rèn)為針對靶點(diǎn)特異性、患者用藥情況等還需進(jìn)一步研究。

4.3 RF Spiegel及Wycis[4]最早設(shè)計(jì)出針對腦部手術(shù)的立體定位儀，并于1954年最先嘗試與RF相結(jié)合消融Vim靶點(diǎn)治療PD相關(guān)性震顫，術(shù)中患者肢體震顫立即消失，且無明顯不良反應(yīng)，術(shù)后患者日常生活能力明顯改善，治療效果可長期維持。之后的近50年里，RF不但成為外科治療PD的重要手段，也為其后更加先進(jìn)的手術(shù)方式奠定了理論基礎(chǔ)。目前，隨著DBS技術(shù)的不斷發(fā)展成熟，RF逐漸被DBS取代，然而DBS對醫(yī)療條件、術(shù)后程控要求較高，在無法實(shí)施DBS的醫(yī)療單位，RF作為最簡單、最直接的消融方式，設(shè)備及成本要求相對較低，仍是重要的替代手術(shù)方案。術(shù)前患者局麻下將立體定位框架固定于頭部，使其盡量與聯(lián)合間線平面平行；接著完成頭顱CT/MRI檢查、建立3D影像、確定靶點(diǎn)坐標(biāo)。術(shù)中首先在患者頭部鉆一個(gè)寬孔，并將導(dǎo)管插入皮質(zhì)仔細(xì)觀察反應(yīng)；然后將微電極經(jīng)由導(dǎo)管插向靶點(diǎn)，通過記錄靶點(diǎn)周圍電活動(dòng)或用微電流刺激觀察癥狀緩解率，進(jìn)一步確定靶點(diǎn)邊界；最后選取直徑為1.1 mm，暴露尖端2 mm或4 mm的消融電極置于靶點(diǎn)不同深度，40～60 ℃持續(xù)10 s進(jìn)行預(yù)熱，70～85 ℃持續(xù)60～70 s進(jìn)行消融，整個(gè)過程需重復(fù)數(shù)次，并結(jié)合患者的實(shí)時(shí)反饋調(diào)整至最佳治療效果。由于RF熱效應(yīng)從電極中心向周圍擴(kuò)散，最終消融范圍主要受電極直徑、電極尖端暴露長度、消融時(shí)間、消融峰溫度等因素影響[31]。大量研究證實(shí)，RF治療PD的效果肯定，其中對Vim靶點(diǎn)的消融結(jié)果顯示，以震顫為主的PD患者術(shù)后震顫可立即緩解60%～100%，長期仍可維持57%～90%的療效[32-33]；對GPi靶點(diǎn)的消融結(jié)果顯示，PD患者震顫、僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩、步態(tài)、異動(dòng)、平衡功能均不同程度改善，UPDRS Ⅲ總分平均降低30%[34-37]；對STN靶點(diǎn)的治療結(jié)果顯示，PD患者術(shù)后12、24、36個(gè)月的關(guān)期UPDRS Ⅲ評分分別下降50%、30%、18%，而LEDD分別下降45%、36%、28%；雙側(cè)RF的研究顯示，Vim、GPi、STN雙側(cè)治療均較單側(cè)治療獲益更多[38]。RF的不良反應(yīng)除了外科常見的侵入性操作帶來的出血、感染等風(fēng)險(xiǎn)之外，還包含一系列靶點(diǎn)相關(guān)并發(fā)癥，如共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、運(yùn)動(dòng)或感覺異常(Vim)，視野缺損、輕癱、神經(jīng)心理障礙(GPi)，偏側(cè)投擲癥、構(gòu)音障礙、癲(STN)。以上不良反應(yīng)絕大部分呈一過性，主要與靶區(qū)周圍術(shù)后水腫有關(guān)，其中STN消融若出現(xiàn)較嚴(yán)重的偏側(cè)投擲癥，可進(jìn)一步行GPi消融緩解癥狀。在最新的研究中，de Hemptinne等[39]應(yīng)用皮質(zhì)腦電圖(intraoperative subdural electrocorticography，ECoG)與體感誘發(fā)電位(somatosensory evoked potential，SSEP)初步揭示了RF消融GPi的電生理改變。PD患者GPi消融后初級運(yùn)動(dòng)皮層(M1)立即出現(xiàn)頻率70～80 Hz的震蕩峰，并伴隨出現(xiàn)僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫的明顯緩解。這種窄帶γ震蕩峰可能是GPi消融的特殊表現(xiàn)，因其僅在70 ℃消融GPi后出現(xiàn)，而術(shù)前微電流刺激或其他靶點(diǎn)消融(如Vim)均不出現(xiàn)。γ震蕩峰可解釋GPi消融過程中出現(xiàn)的異動(dòng)，最終可通過其平衡促動(dòng)力性和抗動(dòng)力性皮質(zhì)節(jié)律，使PD患者運(yùn)動(dòng)功能得到改善。該研究為核團(tuán)損毀術(shù)提供了一種客觀的電生理指標(biāo)，同時(shí)也為進(jìn)一步揭示腦功能網(wǎng)絡(luò)連接提供了可靠方法。

4.4 手術(shù)技術(shù)選擇 目前，PD的外科治療主要有DBS、MRgFUS、GK、RF四種手術(shù)方法，相同的是疾病治療機(jī)制上均為易化丘腦-皮質(zhì)功能，平衡促動(dòng)力性和抗動(dòng)力性皮質(zhì)節(jié)律；不同的是DBS采用高頻電刺激，而后三者則采用不同方式進(jìn)行核團(tuán)損毀。對于藥物控制不佳的PD患者選擇何種手術(shù)方式，目前的主流觀點(diǎn)認(rèn)為，DBS作為一種可后期調(diào)節(jié)的手術(shù)方案應(yīng)作為首選，因各種原因無法選擇DBS時(shí)，LT可作為替代方案。LT中MRgFUS因既能術(shù)中實(shí)時(shí)監(jiān)測，又能與患者即時(shí)交互，使其在手術(shù)精度方面具有更多優(yōu)勢；GK存在無法直接監(jiān)測射線、效果延遲出現(xiàn)、無法預(yù)測高敏反應(yīng)等缺點(diǎn)，使其較少應(yīng)用于PD的治療，但多數(shù)研究顯示GK整體不良反應(yīng)率低、術(shù)后效果穩(wěn)定而持久，這種優(yōu)點(diǎn)源于γ射線對神經(jīng)系統(tǒng)具有的獨(dú)特作用，隨著技術(shù)和設(shè)備的進(jìn)步，GK將會(huì)成為推薦級別更高的手術(shù)方案；RF作為最直接的熱消融方式，出現(xiàn)時(shí)間最早，研究證據(jù)最為充分，但RF與DBS相比不能進(jìn)行術(shù)后調(diào)節(jié)，且創(chuàng)傷較MRgFUS、GK更大，因此，其優(yōu)勢更多體現(xiàn)在經(jīng)濟(jì)效應(yīng)和對腦功能網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的探究中。

5 總結(jié)與展望

PD外科治療的選擇除有明確的禁忌證外，很大程度上取決于患者對其癥狀和運(yùn)動(dòng)能力改善的期望度。此外，治療時(shí)機(jī)也應(yīng)充分考慮患者的依從性、期望度、風(fēng)險(xiǎn)耐受、術(shù)后支持治療等方面的綜合情況。對于患者而言，對PD外科治療準(zhǔn)確、客觀的認(rèn)識(shí)，能夠避免患者對手術(shù)方案產(chǎn)生過度恐懼或過度積極的反應(yīng)，因此，醫(yī)患之間對手術(shù)方案的詳盡討論十分必要。值得強(qiáng)調(diào)的是，PD外科治療方案應(yīng)盡量在患者尚可獲得運(yùn)動(dòng)功能改善的階段(即“時(shí)間窗”)進(jìn)行，而非作為PD晚期患者的最后治療手段。

關(guān)于治療靶點(diǎn)的選擇目前仍缺乏頭-頭研究證據(jù)，目前普遍認(rèn)為Vim用于治療震顫為主的PD患者，而GPi、STN、PT對緩解PD患者核心運(yùn)動(dòng)癥狀、減少藥物用量更為有效。無論采用何種治療方式或靶點(diǎn)，PD患者短期內(nèi)均可獲得顯著的癥狀緩解，多數(shù)研究隨訪1～3年，這種治療效果仍可部分保持，但更長隨訪時(shí)間的研究顯示，大部分患者癥狀復(fù)發(fā)甚至加重，意味著外科治療也許僅能緩解癥狀，并不能阻止疾病進(jìn)展。雖然有研究提出DBS(STN)存在疾病修飾作用[40]，但對于該觀點(diǎn)仍存在爭議，其焦點(diǎn)主要在于一些研究招募的晚期PD患者中未見到疾病修飾作用。MDS協(xié)會(huì)認(rèn)為，由于PD確診4年內(nèi)殼核多巴胺能神經(jīng)支配已基本消失，因此任何神經(jīng)保護(hù)治療均應(yīng)在PD確診后立即進(jìn)行，另外對疾病修飾作用的研究，應(yīng)更側(cè)重于DBS增加腦源性神經(jīng)生長因子酪氨酸激酶受體B(TrkB)信號傳導(dǎo)釋放的潛在機(jī)制[41]。未來PD的外科治療仍將主要探索更加精準(zhǔn)、效果更穩(wěn)定、不良反應(yīng)更少的方案。與此同時(shí)，多種手術(shù)方案的綜合應(yīng)用，運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、脊髓等新靶點(diǎn)的探索，術(shù)后腦電網(wǎng)絡(luò)和代謝功能改變的機(jī)制探究等，也是值得深入研究的重要課題。