趙云龍 馬立霜 蔣宇林 王 瑩 劉 超 魏延棟 李景娜 呂 嬿 簡 姍 孟 華 歐陽云淑 馮 逢 有 慧 裴麗堅

先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia，CDH）是一種胚胎發(fā)育過程中因膈肌發(fā)育不全導致胎兒腹腔臟器疝入胸腔的疾病，據(jù)不完全統(tǒng)計，CDH的發(fā)病率約為2．6／10 000［1］。重度CDH的病死率可達70%［2］。隨著微創(chuàng)外科（minimally invasive surgery，MIS）技術在兒科手術中的應用日漸廣泛，以及高頻震蕩通氣（high frequency oscillatory ventilation，HFOV）、體外膜肺（eextracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等支持技術的發(fā)展，越來越多的CDH患者得到治療的機會。CDH的預后與肺發(fā)育不全、肺動脈高壓程度有關，二者均可導致患者出生后早期嚴重的心肺功能損害，嚴重者可能發(fā)生低氧血癥和酸中毒，甚至需要緊急插管并行ECMO治療。為避免嬰兒在緊急插管前和插管過程中發(fā)生嚴重的低氧血癥和酸中毒，產(chǎn)時宮外治療（ex utero intrapartum treatment，EXIT）常被用于CDH患者的治療中［3］。本研究旨在回顧性分析新生兒CDH應用EXIT獲得的臨床經(jīng)驗，并分析CDH的預后相關因素。

材料與方法

一、研究對象

對2011年1月1日至2020年12月31日在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院治療的95例CDH新生兒患者資料進行回顧性分析。納入標準：①通過產(chǎn)前或生后影像學檢查明確診斷為先天性膈疝；②生后轉(zhuǎn)運至我院新生兒外科住院治療；③信息記錄完整。排除標準：①產(chǎn)后未于我院兒外科首次住院治療；②信息記錄不全；③產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)合并染色體異常；④流產(chǎn)或終止妊娠。

二、資料收集

獲得的患者信息包括出生胎齡（周），診斷胎齡（周，首次行超聲或核磁共振檢查發(fā)現(xiàn)CDH跡象時的胎齡）、性別、出生體重（kg）、手術時年齡（h），心臟結(jié)構(gòu)異常情況，染色體異常、1分鐘Apgar評分、肝臟疝入情況和是否使用補片等。此外，我們還收集了患側(cè)和基于膈肌缺損大小的分類標準［4］。利用Brindle［5］制定的產(chǎn)后預測模型，將患者分為“低風險（0分）”，“中風險（1～2分）”和“高風險（3分以上）”3組。由于本組患者來自中國不同地區(qū)，患者的肺頭比（lung-head ratio，LHR）數(shù)據(jù)缺失或測量標準不統(tǒng)一，因此LHR未納入本研究。

三、EXIT程序

患者經(jīng)產(chǎn)前超聲或核磁共振檢查確診為先天性膈疝后，患者家長在本院多學科團隊門診進行咨詢，并充分評估預后及風險，簽署知情同意書后選擇EXIT或標準生產(chǎn)方式。EXIT團隊由產(chǎn)科醫(yī)師、新生兒外科醫(yī)師、新生兒內(nèi)科醫(yī)師和麻醉醫(yī)師組成。EXIT組行剖宮產(chǎn)時，在胎盤循環(huán)支持下為胎兒行氣管插管，于人工通氣下轉(zhuǎn)運至新生兒重癥監(jiān)護室。本組患者均在綜合救治能力強的產(chǎn)前診斷中心實施EXIT，并經(jīng)術前多學科討論制定嚴格的操作規(guī)范及流程。目前尚無EXIT的明確禁忌證，但若母親有嚴重的妊娠期合并癥及并發(fā)癥，會增加母兒麻醉風險及手術風險，則不考慮行EXIT。

四、隨訪

本研究對患者進行6個月至10年的多學科隨訪評估，于術后1周、2周、1個月、3個月、6個月和1年、2年、3年、4年、5年及10年定期在門診隨訪。隨訪內(nèi)容包括心肺、胃腸道、營養(yǎng)、神經(jīng)發(fā)育和肌肉骨骼方面的檢查，并每年門診復診。

五、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25．0進行統(tǒng)計學分析。本研究采用頻數(shù)和百分比用于描述人數(shù)分布等分類變量，采用中位數(shù)和四分位數(shù)用于描述孕周、體重等連續(xù)變量。兩組數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布的連續(xù)變量使用獨立樣本t檢驗進行組間比較，根據(jù)樣本量及最小期望計數(shù)選擇使用χ2檢驗或Fisher's精確檢驗進行比較，有序分類變量及不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量使用曼－惠特尼U檢驗進行比較；通過Logistic回歸分析CDH患者預后影響因素，連續(xù)變量的臨界值通過受試者工作特征曲線分析確定，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、EXIT組與非EXIT組臨床資料比較

共95例患者被納入研究。EXIT組共22例，其中接受手術的患者21例，存活19例，術后存活率為90．5%；非EXIT組共73例，其中60例接受手術治療，存活43例，術后存活率為71．7%。兩組術后存活率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。95例中，80例為左側(cè)膈疝，15例為右側(cè)膈疝；產(chǎn)前超聲或術中發(fā)現(xiàn)肝疝入34例。詳見表1。

表1 存活和死亡組患者臨床數(shù)據(jù)比較［n（%）］Table 1 Comparison of clinical characteristics of survival and death groups［n（%）］

81例接受手術治療的患者中，15例術中可見疝囊；12例因膈肌缺損較大，術中需使用補片修補。54例采用胸腔鏡手術治療，6例因術中持續(xù)高碳酸血癥及低氧血癥而中轉(zhuǎn)開胸手術，48例成功完成胸腔鏡手術修補。腹腔鏡手術2例，其中1例因膈肌缺損大且疝入胸腔的臟器較多，導致腹腔鏡下修補困難，而中轉(zhuǎn)開腹手術。25例因病情較重，直接行開腹膈疝修補術，其中2例術后胸腔積液和2例術后肺炎患者經(jīng)保守治療痊愈；2例膈肌缺損較大患者術后復發(fā)，通過胸腔鏡二次手術成功修復。

比較EXIT組與非EXIT組患者，兩組患者的診斷胎齡、出生孕周及出生體重差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），兩組患者肝臟疝入胸腔情況和缺損部位差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。EXIT組住院時間長于非EXIT組（P＜0．001），存活率高于非EXIT組（P＝0．018）。見表2。

表2 EXIT組與非EXIT組患者臨床數(shù)據(jù)比較Table 2 Comparison of clinical characteristics of EXIT and non-EXIT groups

二、與患者預后相關的因素

單因素分析結(jié)果顯示，“行產(chǎn)時宮外治療”、“診斷胎齡”、“出生體重”、“肝臟疝入胸腔”4個因素在存活組和死亡組之間的分布差異具有統(tǒng)計學意義（表1）。將以上4個因素作為自變量進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：行產(chǎn)時宮外治療（OR＝0．104，95%CI：0．022～0．493）、產(chǎn)前診斷時間（OR＝0．863，95%CI：0．783～0．952）與肝臟疝入胸腔（OR＝9．657，95%CI：3．094～30．137）為先天性膈疝患者預后相關因素（表3）。產(chǎn)前診斷時間最優(yōu)診斷效能對應的cutoff值為24．5周（AUC＝0．724，P＜0．001），即產(chǎn)前診斷孕周小于24．5周的患者出生后存活率顯著低于產(chǎn)前診斷孕周大于24．5周的患者（圖1）。

圖1 產(chǎn)前診斷孕周的ROC曲線Fig．1 ROC curve of gestational age of prenatal diagnosis

表3 CDH患者預后因素Table 3 Prognostic factors of CDH neonates

討 論

一、先天性膈疝患者預后狀況的獨立影響因素

近年來，隨著高頻輔助通氣及體外膜肺等技術的進步，CDH患者（尤其危重癥CDH患者）的存活率得到了提高。胸腔鏡手術的廣泛應用也改善了患者的手術治療效果［6］。目前研究認為，缺損部位、有否肝臟疝入、產(chǎn)前診斷孕周、出生孕周、出生體重等指標與患者的預后存在關聯(lián)［7－11］。本研究結(jié)果顯示，行產(chǎn)時宮外治療、產(chǎn)前診斷時間與肝臟疝入胸腔為先天性膈疝患者預后相關因素，與諸多學者的研究結(jié)果相似。

肺發(fā)育不全和肺動脈高壓是影響CDH患者存活率的兩大重要因素［2］。Keijzer［12］認為，CDH患者的肺發(fā)育不全與原發(fā)性肺部發(fā)育異常有關，膈肌發(fā)育之前雙肺已經(jīng)受到影響，而在膈肌缺損的情況下，患側(cè)肺受到疝入胸腔的腹腔臟器壓迫，導致進一步的發(fā)育異常。雖然該假說未得到驗證，但從邏輯上可以推測，肺發(fā)育過程越早受到干擾，肺實質(zhì)和血管的發(fā)育紊亂程度就越嚴重，出生后就越有可能表現(xiàn)出嚴重肺發(fā)育不良和持續(xù)性肺動脈高壓。

二、EXIT程序概述

產(chǎn)前診斷技術的不斷進步使越來越多的出生結(jié)構(gòu)缺陷在產(chǎn)前被檢測出來，包括頸部腫物、先天性高氣道阻塞綜合征（congenital high airway obstruction syndrome，CHAOS）、胸內(nèi)腫物和先天性膈疝等。EXIT最初應用于腔內(nèi)氣道阻塞（fetoscopic endoluminal tracheal occlusion，F(xiàn)ETO）患者在分娩時取出阻塞夾或氣囊，后逐漸用于新生兒疑似呼吸道畸形的情況（如CHAOS、頸部腫物、嚴重的小頜畸形、嚴重的心臟畸形等），主要目的是解除患者氣道梗阻［3，13－17］。

EXIT主要分為以下四類：EXIT-氣道建立（EXIT-to-airway）、EXIT-腫物切除（EXIT-to-resection）、EXIT-插管行ECMO治療（EXIT-to-ECMO）以及EXIT-連體胎兒分離（EXIT-to-separation）［18］。EXIT程序的優(yōu)勢在于，在胎盤循環(huán)支持下讓醫(yī)師有足夠的時間執(zhí)行一些挽救生命的操作，如支氣管鏡檢查、喉鏡檢查、氣管內(nèi)插管、氣管切開術等，甚至插管行ECMO治療。在相對可控的情況下可行肺部腫物切除或頸部腫物切除，避免操作中因低氧造成的潛在災難性后果［19］。有文獻報道，母胎之間的氣體交換可以維持60 min，最佳情況下氣體交換時間長達150 min［20］。EXIT程序的風險在于產(chǎn)婦需要維持胎盤松弛，容易導致胎盤早剝、胎盤撕裂以及失血過多，更易出現(xiàn)傷口感染［3］。本研究中EXIT組22例產(chǎn)婦均未發(fā)生嚴重出血及胎盤早剝，無一例產(chǎn)婦需要術中輸血。

三、EXIT是改善新生兒先天性膈疝預后狀況的保護因素

EXIT的目的是延長子宮胎盤循環(huán)時間，以提高出生時建立氣道操作的安全性，并降低因嚴重缺氧或氣道阻塞而導致嚴重后果的可能性［15］。本研究假設EXIT可提高新生兒CDH的存活率，結(jié)果顯示，產(chǎn)時宮外治療組術后存活率為90．5%，總存活率為86．4%；而非產(chǎn)時宮外治療組術后存活率為71．7%。多因素分析結(jié)果顯示，EXIT是改善新生兒先天性膈疝預后狀況的保護因素。

本研究的不足之處在于：第一，本研究為單中心回顧性研究，得出的結(jié)論尚需多中心大樣本的病例資料進行驗證；第二，由于患者來自全國多個醫(yī)療中心轉(zhuǎn)運，產(chǎn)前通過超聲發(fā)現(xiàn)膈疝的時間可能存在因技術導致的誤差；第三，本研究雖然初步形成了對產(chǎn)前診斷為先天性膈疝的新生兒行EXIT-氣道建立（EXIT-to-airway）的隊列研究雛形，但仍無法排除一些混雜因素的影響，故EXIT對于膈疝患者（尤其病情嚴重的膈疝患者）存活率的影響尚需大樣本多中心隨機對照試驗進行驗證。

綜上所述，產(chǎn)時宮外治療安全可行，可降低新生兒CDH出生后死亡率，產(chǎn)時宮外治療、產(chǎn)前診斷胎齡及肝臟疝入胸腔是影響新生兒先天性膈疝預后的相關因素。