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        早產(chǎn)兒腦損傷的治療進展

        2021-12-02 17:41:44綜述審校
        臨床小兒外科雜志 2021年9期
        關(guān)鍵詞:充質(zhì)腦損傷臨床試驗

        楊 莎 綜述 翟 瑄 審校

        早產(chǎn)兒腦損傷主要表現(xiàn)為腦室周圍-腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化等,病死率較高,存活者往往會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥[1]。本文回顧并總結(jié)促紅細(xì)胞生成素治療和干細(xì)胞移植治療的機制、方案,總結(jié)早產(chǎn)兒腦損傷的手術(shù)治療策略,為臨床選擇更為合理的治療途徑和方法提供依據(jù)。

        一、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)治療

        (一)作用機制

        EPO是一種糖蛋白,具有保護各種組織和器官免受缺血缺氧和炎癥損傷的作用,天然的EPO可以分為ɑ、β型兩種亞型。最近研究表明,EPO在治療早產(chǎn)兒腦損傷方面具有較好的應(yīng)用前景。EPO發(fā)揮其神經(jīng)保護作用主要通過以下機制:①血管生成作用:EPO能夠上調(diào)多種具有血管功能、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能和能量傳遞功能的基因表達,促進新血管形成,從而增加腦組織灌注[2];②介導(dǎo)抗凋亡因子產(chǎn)生:通過對Bcl-2基因家族表達的調(diào)控,激活NF-κB,實現(xiàn)抗凋亡作用[3];③通過減少炎癥細(xì)胞浸潤及炎癥細(xì)胞因子的生成產(chǎn)生抗炎作用[4];④直接抗氧化作用:EPO主要通過調(diào)高細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶(如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶)的活性來實現(xiàn)氧自由基的滅活[5];⑤抑制谷氨酸等興奮性氨基酸的毒性作用:EPO可通過抑制谷氨酸等興奮性氨基酸與N-甲基-D-天冬氨酸型受體的結(jié)合,抑制細(xì)胞凋亡。

        (二)治療劑量

        由于血液循環(huán)中的EPO最后通過血腦屏障的比例較低,因此其發(fā)揮神經(jīng)保護作用的所需劑量比其發(fā)揮促紅細(xì)胞生成作用時更大。有研究報道,早產(chǎn)兒的智力發(fā)育成熟度與重組人促紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin,rh-EPO)血藥濃度呈正相關(guān),且早產(chǎn)兒對高劑量rh-EPO(1 000~2 500 U/kg)的耐受性較好[6];高劑量rh-EPO(3 000 U/kg)用于早產(chǎn)兒腦損傷的保護治療時,其副作用與對照組接近[7]。另有研究表明,rh-EPO對早產(chǎn)兒的神經(jīng)保護作用主要依賴于其累積使用劑量,因此重復(fù)持續(xù)低劑量地注入rh-EPO也可達到治療早產(chǎn)兒腦損傷的作用;在該試驗中重復(fù)注入低劑量的rh-EPO(500 U/kg),持續(xù)用藥兩星期,可有效降低腦損傷的發(fā)生率[8]。此外,一項隨機雙盲多中心試驗結(jié)果表明,對出生48 h內(nèi)的早產(chǎn)兒持續(xù)皮下注射小劑量促紅細(xì)胞生成素(400 U/kg),每周3次,直至早產(chǎn)兒相當(dāng)于胎齡35周時,能有效提高其認(rèn)知能力。

        目前多數(shù)臨床試驗結(jié)果均表明,EPO對于早產(chǎn)兒腦損傷有明顯的治療效果,且高劑量方案和低劑量方案均有報道。但是最近兩項多中心隨機雙盲試驗結(jié)果表明,高劑量EPO不會減輕早產(chǎn)兒腦損傷的嚴(yán)重程度也不會降低死亡率[9,10]。但此兩項試驗均只隨訪至2歲,目前研究認(rèn)為,對此年齡段的兒童行神經(jīng)功能評估,其相關(guān)結(jié)果意義有限。如需系統(tǒng)評估高劑量EPO是否對早產(chǎn)兒腦損傷有治療效果,需要更多長期的隨訪結(jié)果來證實。

        (三)治療時機

        相關(guān)動物實驗表明,在腦損傷發(fā)生當(dāng)時,使用高劑量rh-EPO的治療方案即注入藥物能取得最佳治療效果。該實驗認(rèn)為,分別在腦損傷發(fā)生的第1天、第3天、第7天皮下注入5 000 U/kg的EPO能產(chǎn)生最佳的神經(jīng)保護作用[11]。同時有相關(guān)研究表明,持續(xù)一段時間連續(xù)注入rh-EPO比僅在損傷后前42 h內(nèi)注入rh-EPO對早產(chǎn)兒腦損傷的保護作用更強[12]。目前的相關(guān)文獻均傾向于早期、連續(xù)使用rh-EPO來治療早產(chǎn)兒腦損傷。但對于rh-EPO治療早產(chǎn)兒腦損傷的治療時機尚無定論,仍需要更多的相關(guān)試驗來進一步探索。

        (四)治療的安全性

        研究報道,早期高劑量rh-EPO治療并沒有增加早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(retinopathy of prematurity,ROP)的發(fā)生率或使ROP加重[13]。但近年來也有文獻報道,由于早產(chǎn)兒的視網(wǎng)膜血管化不完全,同時EPO具有促進血管生長、促進視網(wǎng)膜存活等潛在效應(yīng),高劑量rh-EPO可能會增加ROP的發(fā)病風(fēng)險并加重病情,但兩者間的作用機制需要進一步研究[14]。目前的研究并未發(fā)現(xiàn)低劑量rh-EPO會增加ROP的發(fā)生率和并加重ROP病情。另有研究表明,低劑量rh-EPO可以降低早產(chǎn)兒患壞死性小腸結(jié)腸炎和敗血癥的風(fēng)險[15]。這表明重復(fù)、持續(xù)低劑量地注入rh-EPO治療早產(chǎn)兒腦損傷是一種安全、有效的方式。但對于使用高劑量rh-EPO可能帶來的ROP的風(fēng)險也需要進一步研究。

        (五)合并其他療法

        相關(guān)研究報道,低溫療法已成為治療新生兒缺血缺氧性腦損傷(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)的標(biāo)準(zhǔn)方法,但其療效有限,僅對存在中度腦損傷的足月兒有效,并且其治療時間窗較窄[16]。一項Ⅱ期臨床試驗將新生兒重度HIE患者隨機分成兩組,一組在低溫療法的基礎(chǔ)上靜脈注射EPO(1 000 U/kg),另一組在低溫療法基礎(chǔ)上使用安慰劑,結(jié)果顯示:治療組MRI的腦損傷表現(xiàn)更輕,同時其短期的神經(jīng)運動功能也得到有效提高[17]。這為未來早產(chǎn)兒腦損傷的綜合治療策略提供了參考依據(jù)。

        二、干細(xì)胞移植

        (一)作用機制

        干細(xì)胞可以從多種組織中獲得,根據(jù)其來源不同可以分為神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞以及造血干細(xì)胞等,其中間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為在治療早產(chǎn)兒腦損傷方面最具前景[18,19]。相關(guān)文獻報道,移植的間充質(zhì)干細(xì)胞在腦損傷區(qū)域通過釋放大量細(xì)胞因子或促進細(xì)胞因子的表達來誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞的形成、遷移和分化,促進神經(jīng)元樹突和軸突的形成,抑制缺血后炎癥反應(yīng)。但究竟是哪種因子在治療腦損傷時起到了抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡等活性作用,目前仍有待進一步研究[20,21]。

        (二)移植干細(xì)胞的類型

        選擇最合適的干細(xì)胞類型及其來源是干細(xì)胞移植治療早產(chǎn)兒腦損傷的重要環(huán)節(jié)。近年來,許多文獻報道了各種干細(xì)胞對新生兒腦損傷治療效果[22,23]。有研究顯示間充質(zhì)干細(xì)胞由于缺乏主要組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complex classⅡ,MHC-Ⅱ)抗原而具有低免疫原性,且其增生和分化能力與供體年齡成負(fù)相關(guān);來源于胎盤、臍帶血等妊娠相關(guān)的組織的比成人組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞具有更低的免疫原性,同時具有更強的增殖能力和旁分泌能力。此外,與在骨髓中提取干細(xì)胞相比,提取胎盤等妊娠相關(guān)組織中的干細(xì)胞侵襲性更低,且用于臨床時沒有倫理方面的爭議[24]。這些研究結(jié)果表明,來源于胎盤組織的間充質(zhì)干細(xì)胞在治療新生兒腦損傷方面有更好的前景。另有文獻報道,非限制性體干細(xì)胞比間充質(zhì)干細(xì)胞的分化程度更低、再生潛能更好,將非限制性體干細(xì)胞用于發(fā)生顱內(nèi)出血的早產(chǎn)嬰兒期的兔子,能有效促進其感覺、運動功能恢復(fù),減少細(xì)胞凋亡、炎癥細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子的表達[25]。這表明在未來干細(xì)胞移植治療早產(chǎn)兒腦損傷的研究中,非限制性體干細(xì)胞的運用也是一個重要方向。

        (三)移植干細(xì)胞的途徑

        目前的實驗結(jié)果顯示,干細(xì)胞移植的治療途徑主要包括:局部性腦室內(nèi)直接注入、硬膜內(nèi)注入、鼻內(nèi)注入和全身系統(tǒng)性的靜脈內(nèi)注入等[26-28]。但由于存在腦損傷的新生兒不能耐受侵襲性的移植干細(xì)胞局部注入,且全身性注入比局部注入更方便,侵襲性更小,因此通過靜脈內(nèi)注入等全身系統(tǒng)性注入方法移植間充質(zhì)干細(xì)胞未來在臨床應(yīng)用上具有更大的優(yōu)勢。但是,全身性注入的移植干細(xì)胞可以滯留在肺、肝、脾和腎臟,且全身性注入的間充質(zhì)干細(xì)胞較難通過血腦屏障,因此對局部腦損傷的治療效果不佳。有實驗表明,局部腦室內(nèi)注入干細(xì)胞在治療嚴(yán)重腦室內(nèi)出血時,其治療效果比全身性靜脈注入更佳[28]。同時局部腦室內(nèi)注入可以直接從新生兒未閉的前囟進行穿刺,不需要進行其他的侵襲性操作。

        (四)移植干細(xì)胞的劑量

        有研究報道,向出生后9 d、存在缺血缺氧性腦損傷的老鼠經(jīng)鼻內(nèi)注入移植間充質(zhì)干細(xì)胞,其有效劑量為每次5×105~10×105細(xì)胞單位[26]。另有研究表明,采用局部腦室內(nèi)注入干細(xì)胞對腦室內(nèi)出血的腦損傷鼠進行治療時,其使用劑量可減至原來的1/5[28]。由此可見,移植干細(xì)胞的注入劑量可能與其注入途徑有關(guān)。同時一項試驗表明,在腦損傷發(fā)生后24 h內(nèi),經(jīng)鼻腔注入1×106細(xì)胞單位/kg劑量的間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過恢復(fù)神經(jīng)元數(shù)量,并減少大腦炎癥反應(yīng),從而有效保護腦損傷后的神經(jīng)系統(tǒng)[27]。此外,有相關(guān)臨床試驗報道,對低溫處理的HIE新生兒,分別在出生后即刻、出生后24 h、出生后48 h和出生后72 h后注入新鮮自體臍帶血,其有效劑量每次1×107~5×107細(xì)胞單位/kg。

        (五)移植干細(xì)胞的注入時機

        綜合相關(guān)文獻報道,干細(xì)胞移植時機根據(jù)實驗設(shè)計的不同而有所差異,從腦損傷發(fā)生后1 h到10 d內(nèi)不等[29]。經(jīng)氣管內(nèi)注入間充質(zhì)干細(xì)胞70 d后,在實驗動物的體內(nèi)已經(jīng)檢測不到間充質(zhì)干細(xì)胞,但其仍有長期神經(jīng)功能的改善,這表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦損傷主要是由早期注入的干細(xì)胞起作用[19,30]??傮w來說,干細(xì)胞移植的治療時間窗比較短,且治療效果與其距離損傷發(fā)生的時間成負(fù)相關(guān)。

        (六)長期的安全性和預(yù)后

        目前的試驗表明,經(jīng)鼻內(nèi)注入移植間充質(zhì)干細(xì)胞的動物中,并沒有在其鼻甲、腦內(nèi)和其他組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤新生物。與對照組相比,間充質(zhì)干細(xì)胞移植組的患者在組織學(xué)、感覺運動功能和認(rèn)知功能上都有穩(wěn)定的改善,且沒有出現(xiàn)其他副反應(yīng)[27]?,F(xiàn)已有Ⅰ期臨床試驗證實,對存在嚴(yán)重腦室內(nèi)出血的早產(chǎn)兒,采用不超過1×107細(xì)胞單位/kg臍帶血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)腦室內(nèi)注入是安全可行的。

        三、手術(shù)治療

        由于新生兒大腦具有良好的發(fā)育潛能,目前臨床上保守治療新生兒出血性腦損傷效果顯著,且手術(shù)治療對于新生兒的損傷較大,術(shù)中少量出血對于新生兒來說也是巨大的打擊,因此對于新生兒出血性腦損傷目前主張保守治療,手術(shù)治療的報道較少。近期有文獻報道了2例新生兒顱內(nèi)出血的手術(shù)治療,體現(xiàn)了“損傷控制”的理念,即盡量減少手術(shù)帶來的損傷,以利于患者術(shù)后的快速恢復(fù)[31]。2例均為右側(cè)顳葉腦內(nèi)血腫及硬膜下出血,患者在出生后幾天內(nèi)即出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高及腦疝癥狀,于出血部位周圍切開硬膜,清除約5 mL的硬膜下的出血,達到減壓目的后即終止手術(shù),無需實施腦內(nèi)血腫清除,以減少手術(shù)時間,盡量避免因手術(shù)導(dǎo)致的出血。術(shù)后患者的癥狀明顯改善,其中1例術(shù)后長期隨訪結(jié)果提示神經(jīng)功能發(fā)育無明顯異常。但目前相關(guān)手術(shù)報道較少見,對于新生兒顱內(nèi)出血是否需要積極手術(shù)治療仍存在爭議,有文獻報道,手術(shù)可能給新生兒帶來新的腦損傷。因此早產(chǎn)兒出血性腦損傷的手術(shù)指征仍需要更多的臨床研究和報道來進一步探討。

        綜上所述,早產(chǎn)兒腦損傷及其所致后遺癥的發(fā)生率逐年增高。目前治療早產(chǎn)兒的臨床治療方法主要是對癥治療和支持治療,近年來對于EPO治療早產(chǎn)兒腦損傷的臨床試驗正在逐漸開展,對于使用EPO的具體治療方案、預(yù)后及長期的安全性,仍需進一步研究及隨訪。雖然大量的動物實驗證實神經(jīng)干細(xì)胞移植治療早產(chǎn)兒腦損傷效果理想,也有Ⅰ期臨床試驗初步證實其安全性和有效性,但其具體的臨床治療效果及治療方案仍需進一步隨訪。同時,對于其出血性腦損傷的手術(shù)治療策略,也需要更多的臨床研究來進一步探討。為了解決這些問題,應(yīng)當(dāng)進一步開展多中心大樣本的聯(lián)合臨床試驗,為推進其臨床使用及確定最佳的治療策略提供更多臨床依據(jù)。

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