張文賢，趙建偉，林德民，嚴(yán)其凱，蘇 奇

（1.甘肅省中醫(yī)院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅蘭州 730000）

Holt-Oram綜合征（Holt-Oram Syndrome,HOS）即心-手綜合征，也稱為心血管-上肢畸形綜合征。是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，發(fā)病率約1/100 000［1］，1960 年由 Holt與 Oram 首先報(bào)道［2］。HOS以先天性心臟畸形并伴有單側(cè)、雙側(cè)對(duì)稱或不對(duì)稱的上肢畸形為特征，左側(cè)比右側(cè)重，最常見橈側(cè)骨骼受累。上肢畸形可表現(xiàn)為三指節(jié)拇指或沒有拇指的海豹肢癥，以及由于橈骨發(fā)育異常引起的手臂長度不等，腕骨和掌骨的融合或異常發(fā)育，前臂旋前和旋后的異常，有些出現(xiàn)斜肩畸形，甚至影響腕、肘及肩關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)，但腕骨的畸形存在于所有的患者中［3］。也有部分研究指出由于骨骼發(fā)育的異常常導(dǎo)致骨骼肌發(fā)生改變，伴隨大小魚際肌、手部骨間肌等上肢肌群發(fā)育不良、萎縮。心臟缺陷主要見于房間隔和室間隔缺陷，約75%的HOS患者有此征象［4］。同時(shí)亦常伴發(fā)動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、冠狀動(dòng)脈異常、左心室發(fā)育不全和肺動(dòng)脈狹窄，當(dāng)發(fā)生傳導(dǎo)障礙時(shí)，一級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過緩、游走心律和心房顫動(dòng)等疾病亦可出現(xiàn)［1］。

1 臨床資料

1.1 臨床表現(xiàn)

患者，男，漢族，49歲，雙上肢畸形49年，左手拇、示指背伸活動(dòng)受限加重1年余?；颊咦杂壮霈F(xiàn)雙腕尺背側(cè)及肘部外側(cè)凸起畸形，無疼痛，腕及肘關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，手指活動(dòng)靈活，日常生活基本正常，從事出租車行業(yè)多年。2年半前搬動(dòng)重物后出現(xiàn)左手示指背伸活動(dòng)障礙，1年前勞累后出現(xiàn)胸悶、氣短等癥狀，蘭州大學(xué)第一醫(yī)院診斷為“主動(dòng)脈關(guān)閉不全、主動(dòng)脈夾層形成”，行主動(dòng)脈機(jī)械瓣膜置換術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)左手拇指無力，背伸及外展活動(dòng)受限，呈進(jìn)行性加重，左手無法準(zhǔn)確抓捏物品。

體格檢查：雙側(cè)肘關(guān)節(jié)外側(cè)見異常骨性凸起，隨前臂旋轉(zhuǎn)作圍繞肘關(guān)節(jié)外側(cè)的前后移動(dòng)，無壓痛，左側(cè)屈曲 139.8°，右側(cè)屈曲 148.5°，左前臂旋前155.5°、旋后 113.9°，右前臂旋前 165.5°、旋后112.9°（上臂部分代償）；雙側(cè)手腕背側(cè)見異常骨性突起，隨前臂旋轉(zhuǎn)圍繞橈骨遠(yuǎn)端移動(dòng)，無壓痛，按壓可使其還納下尺橈關(guān)節(jié)，松之即回，左腕背伸87.7°、掌曲 76.2°、尺偏 58.8°、橈偏 57.8°，右腕背伸 91.2°、掌曲 65.5°、尺偏 78.9°、橈偏 27.9°；雙手魚際肌及各指間肌出現(xiàn)萎縮，以左手為重，左手拇指及示指屈曲畸形，背伸及外展活動(dòng)障礙，按壓固定第一、二掌指關(guān)節(jié)處，拇、示指背伸動(dòng)作有力（肌力Ⅲ級(jí)），各指間關(guān)節(jié)及掌指關(guān)節(jié)可聞及彈響音，有異?；顒?dòng)；上肢長度左側(cè)48 cm、右側(cè)47.7 cm，上臂左側(cè)28.5 cm、右側(cè)28.7 cm，前臂左側(cè)19.5 cm、右側(cè)19 cm；雙上肢淺感覺尚可，針刺覺欠佳，余四肢關(guān)節(jié)無紅腫強(qiáng)直，肌肉未見萎縮，靜脈無曲張，末梢血運(yùn)未見明顯異常，生理反射正常，病理反射未引出。可觸及橈動(dòng)脈搏動(dòng)。

1.2 影像學(xué)檢查

患者于2020年7月攝左前臂X線片及CT三維重建示：左側(cè)腕關(guān)節(jié)、下尺橈關(guān)節(jié)及肱橈關(guān)節(jié)對(duì)位關(guān)系失常，左側(cè)尺骨遠(yuǎn)段向外、向背側(cè)移位，左側(cè)橈骨遠(yuǎn)端形態(tài)失常并向外、向上移位。手部X線片示：雙手關(guān)節(jié)對(duì)應(yīng)關(guān)系良好，關(guān)節(jié)間隙規(guī)則，關(guān)節(jié)面尚光整。（因患者體內(nèi)有人工心臟瓣膜，未行任何MRI檢查）。

1.3 既往史及家族史

既往史：患有“主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、主動(dòng)脈夾層形成”1年余。自述無其他內(nèi)科疾病。2019年3月于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院行“主動(dòng)脈機(jī)械瓣膜置換術(shù)”。

家族史：患者自述其母系親屬多見手、腕部先天畸形，其家族所有成員（除患者本人）均未出現(xiàn)“心臟病”患者（詳見遺傳家系圖）。

圖1 本例患者，男，49歲，雙上肢畸形49年 1a,1b:雙側(cè)肘關(guān)節(jié)外側(cè)見異常骨性凸起，隨前臂旋轉(zhuǎn)作圍繞肘關(guān)節(jié)外側(cè)的前后移動(dòng)；雙側(cè)手腕背側(cè)見異常骨性突起，隨前臂旋轉(zhuǎn)圍繞橈骨遠(yuǎn)端移動(dòng)，按壓可使其還納下尺橈關(guān)節(jié)，松之即回 1c:雙手大小魚際肌及各指間肌萎縮，以左手為重，左手拇指及示指屈曲畸形 1d,1e:左側(cè)尺橈骨+左側(cè)肘關(guān)節(jié)X線片示左側(cè)下尺橈關(guān)節(jié)及左側(cè)肱橈關(guān)節(jié)對(duì)位關(guān)系失常、左側(cè)尺骨遠(yuǎn)段向外、向背側(cè)移位，左側(cè)橈骨遠(yuǎn)端形態(tài)失常并向外、向上移位（右側(cè)患肢與左側(cè)相同，不再贅述） 1f:左腕骨+左肘關(guān)節(jié)CT三維重建示左側(cè)腕關(guān)節(jié)、下尺橈關(guān)節(jié)及肱橈關(guān)節(jié)對(duì)位關(guān)系失常，左側(cè)尺骨遠(yuǎn)端向外、向背側(cè)移位；左側(cè)橈骨遠(yuǎn)端形態(tài)失常并向外、向上移位 1g:遺傳家系圖

1.4 基因檢測(cè)

將先證者及其雙親采集靜脈血送至基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)（深圳華大臨床檢驗(yàn)中心）進(jìn)行臨床全外顯子組檢測(cè)，通過芯片捕獲的高通量進(jìn)行測(cè)序，并結(jié)合患者主訴，對(duì)OMIM數(shù)據(jù)庫收錄的明確致病關(guān)系基因進(jìn)行分析，共檢測(cè)約2萬個(gè)基因的外顯子區(qū)（未檢出與患者表型相關(guān)的1M以上致病染色體CNV變異和5M以上的LOH變異）。

2 討論

HOS是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，在74%的臨床檢測(cè)病例中均可檢測(cè)到T結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子（TBX5）基因突變，定位于12q24.1［4］。TBX5是 aT-box含有轉(zhuǎn)錄參與心臟和前臂發(fā)育的因素，氨基端（上肢）及羰基端（心臟）氨基酸的突變導(dǎo)致表型的畸形［4-5］。有文獻(xiàn)報(bào)道大約60%～70%的患者均有家族遺傳史，其他的為基因突變導(dǎo)致的散發(fā)個(gè)例［6］。

上肢畸形與心臟結(jié)構(gòu)的缺陷是HOS的臨床表現(xiàn)，但臨床診斷不需要兩者完全具備，心臟和肢體的缺陷的嚴(yán)重程度之間沒有明顯的相關(guān)性。李廣鐮等［7］指出家族性發(fā)病者：（1）呈常染色體顯性遺傳特點(diǎn)；（2）心血管畸形；（3）上肢骨發(fā)育異常，以指、腕、橈骨畸形為主。確診需具備以上兩種情況。但必須具備上肢及心血管雙系統(tǒng)畸形，方可鑒別診斷散發(fā)性病例。

HOS患者常因?yàn)槭滞蟛炕吻巴t(yī)院就診，許多骨科醫(yī)生會(huì)將其誤診為馬德龍畸形、夏科氏關(guān)節(jié)病或馬凡氏綜合征等，從而忽略了患者心臟的問題。

在了解患者訴求并經(jīng)過影像學(xué)檢查與本院多科室專家討論后，提出以下幾種手術(shù)方案：（1）單純行拇長伸與示指伸肌腱短縮術(shù)，術(shù)后石膏在第1、2指背伸位固定3～4周。此方法預(yù)期僅解決手指屈曲畸形，方法簡單，創(chuàng)傷小、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低，但無法保證手指正常靈活的屈伸運(yùn)動(dòng)，也無法滿足患者矯正腕、肘畸形的訴求。（2）行尺骨短縮、橈骨背側(cè)楔形截骨矯形鋼板螺釘固定術(shù)，該方案能夠恢復(fù)腕關(guān)節(jié)畸形，同時(shí)由于橈骨相對(duì)延長后拇長伸與示指伸肌腱則相對(duì)縮短，手指活動(dòng)度亦可得到部分矯正。但此方法未能恢復(fù)肘關(guān)節(jié)畸形，而且為恢復(fù)下尺橈關(guān)節(jié)的匹配，需將下尺橈關(guān)節(jié)固定，可能會(huì)犧牲部分前臂旋轉(zhuǎn)功能。（3）修復(fù)三角纖維軟骨復(fù)合體（Triangular fibrocarti?lage complex,TFCC），恢復(fù)下尺橈關(guān)節(jié)匹配，并切除畸形的橈骨小頭。此法可恢復(fù)腕、肘關(guān)節(jié)畸形，并且不影響前臂旋轉(zhuǎn)功能，但僅靠修復(fù)的軟組織并不能保證術(shù)后腕關(guān)節(jié)及肘關(guān)節(jié)的穩(wěn)定。（4）Sauvé-Kapandji手術(shù)方案，采用尺骨遠(yuǎn)端節(jié)段性截骨、下尺橈關(guān)節(jié)融合假關(guān)節(jié)成形術(shù)。該方案在術(shù)后腕關(guān)節(jié)能夠保持結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性的正常，同時(shí)還可以防止尺偏、下尺橈關(guān)節(jié)脫位，保持腕部的正常外觀。經(jīng)過專家組討論，擬通過該手術(shù)方案進(jìn)行矯正，但由于患者心臟無法耐受，未行手術(shù)治療。

綜上所述，HOS在我國病例報(bào)道較少，部分原因是由于忽略了骨骼與心臟兩系統(tǒng)畸形的內(nèi)在聯(lián)系，而出現(xiàn)漏診、誤診。本病例的臨床表現(xiàn)與家族遺傳史均符合HOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在基因檢測(cè)方面并未檢測(cè)出TBX5的變異，可能是由于檢測(cè)機(jī)構(gòu)未對(duì)該病有充足的認(rèn)識(shí)，導(dǎo)致檢測(cè)的基因序列不全而出現(xiàn)陰性結(jié)果，又或是可能引起HOS患者發(fā)病的基因因素并非TBX5的單一作用，因此針對(duì)HOS患者的基因?qū)W改變有待進(jìn)一步的研究。該疾病提示骨科醫(yī)生在發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)上肢發(fā)育畸形時(shí)應(yīng)當(dāng)常規(guī)評(píng)價(jià)其心臟功能，避免出現(xiàn)漏診、誤診，從而延誤對(duì)其基礎(chǔ)疾病的診療，盲目進(jìn)行骨科手術(shù)的矯形，導(dǎo)致圍手術(shù)期出現(xiàn)生命危險(xiǎn)。所以在治療上應(yīng)當(dāng)重視心臟缺陷的診療，而非骨骼畸形的矯正，同時(shí)規(guī)范的手術(shù)治療方案有待進(jìn)一步探索。另外本病為常染色體顯性遺傳病，其下一代危險(xiǎn)率為50%，且有一代比一代加重趨勢(shì)［8］。因此一經(jīng)發(fā)現(xiàn)先證者，應(yīng)當(dāng)給予患者遺傳學(xué)方面的建議，推動(dòng)產(chǎn)前咨詢，降低患者后代的發(fā)病率。