徐雨薇 謝小紅

乳腺大汗腺癌（apocrine carcinoma，AC）是一種臨床上較為罕見(jiàn)的特殊類(lèi)型乳腺癌，其發(fā)病率占乳腺惡性腫瘤的0.3%～4%[1]。2003 年WHO 乳腺腫瘤分類(lèi)[2]將AC 定義為一種90%以上腫瘤細(xì)胞顯示大汗腺細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)和免疫表型的浸潤(rùn)性乳腺癌[3]。本文報(bào)道AC 1 例，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)探討該病的臨床病理特征、診斷及預(yù)后。

1 病歷資料

患者女性，66 歲,因“發(fā)現(xiàn)右乳房腫塊10 天”于2019 年3 月14 日入院。體格檢查：右側(cè)乳房外上象限可觸及一直徑約2.0cm×1.5cm 腫塊，質(zhì)地硬，活動(dòng)度可，邊界尚清，與皮膚無(wú)粘連，乳頭無(wú)凹陷，擠壓乳頭無(wú)溢血溢液，局部無(wú)紅腫壓痛，雙腋下及雙鎖骨上區(qū)未及明顯腫大淋巴結(jié)。2019 年3 月14 日術(shù)前乳腺超聲檢查：右乳10 點(diǎn)方向腺體邊緣見(jiàn)一個(gè)低回聲團(tuán)[乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）4A 類(lèi)]，直徑約2.32cm×1.37cm，邊界欠清，形態(tài)不規(guī)則，呈分葉狀，局部可見(jiàn)觸角樣延伸，周邊高回聲包繞，內(nèi)未見(jiàn)明顯血流信號(hào)。雙側(cè)腋下未探及明顯腫大淋巴結(jié)聲像（見(jiàn)圖1）。鉬靶檢查：雙乳呈不均勻致密腺體型，腺體組織豐富，分布不均，部分呈結(jié)節(jié)狀改變。右乳內(nèi)未見(jiàn)明顯鈣化灶及異常血管影。提示：（1）雙乳腺體增生伴部分結(jié)節(jié)狀改變，請(qǐng)結(jié)合臨床；（2）BI-RADS-3（見(jiàn)圖2）。2019 年3 月18 日術(shù)前乳腺M(fèi)RI：右乳外側(cè)后帶團(tuán)塊影，大小約1.6cm×2.1cm，增強(qiáng)呈欠均勻強(qiáng)化，ADC 值較低（BI-RADS-4c）（見(jiàn)圖3）。腫瘤類(lèi)指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常。

圖1 術(shù)前超聲示右乳一邊界欠清、形態(tài)不規(guī)則、分葉狀腫塊，周邊高回聲包繞，內(nèi)未見(jiàn)明顯血流信號(hào)

圖2 鉬靶示雙乳呈不均勻致密腺體型，部分呈結(jié)節(jié)狀改變。右乳內(nèi)未見(jiàn)明顯鈣化灶及異常血管影

圖3 乳腺M(fèi)RI 示右乳外側(cè)后帶一大小16mm×21mm團(tuán)塊影，增強(qiáng)呈欠均勻強(qiáng)化，ADC 值較低；考慮Ca 可能

排除相關(guān)禁忌后于2019 年3 月19 日行胸部右乳癌保乳根治術(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。術(shù)后病理示：乳腺浸潤(rùn)性大汗腺癌。鏡下見(jiàn)腫瘤組織呈巢團(tuán)狀排列，浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞胞漿豐富嗜酸，核異型性明顯，核分裂像可見(jiàn)；周?chē)?jiàn)大汗腺原位癌成份。免疫組化染色結(jié)果：細(xì)胞核增殖相關(guān)抗原（cell proliferation-associated nuclear antigen ki 67）（5%+）、P53（30%+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（Human Epidermal GrowthFactor Receptor 2，HER-2）（1+）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）（-）、孕激素受體（progestrone receptor，PR）（-）、巨囊性病液體蛋白-15（gross cystic disease fluid protein 15，GCDFP-15）（+）、E-cad（+）、P120（膜+）、細(xì)胞角蛋白5/6（cytokeratins，CK5/6）（-）、雄激素受體（androgen receptor，AR）（90%+）、細(xì)胞角蛋白14（cytokeratins，CK14）（-）（見(jiàn)圖4）。HER-2 原位雜交（in situ hybridization，ISH）雙探針檢測(cè)結(jié)果為:HER-2 陰性?！坝胰榍吧凇绷馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移情況：0/3。術(shù)后行EC×4（法瑪新140mg+環(huán)磷酰胺1g）-T×4（多西他賽120mg）方案化療8 個(gè)周期。術(shù)后6 個(gè)月，患者乳腺M(fèi)RI：右乳頭后方斑片狀異常強(qiáng)化灶：BI-RADS-4b。遂于2019 年10月14 日行進(jìn)一步右乳單純切除術(shù)。術(shù)后至今未見(jiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。

圖4 病理可見(jiàn)腫瘤組織呈巢團(tuán)狀排列，浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞胞漿豐富嗜酸，核異型性明顯，核分裂像可見(jiàn)（HE 20×10）

2 討論

2.1 病理特點(diǎn) AC 是一種臨床上較為罕見(jiàn)的特殊類(lèi)型乳腺癌[1]。病理上多表現(xiàn)為胞核大、有大核仁、有豐富的嗜酸性顆粒包漿，核染色不規(guī)則[4]；免疫分型多呈HER-2 過(guò)表達(dá)或三陰性乳腺癌[5-6]。

該病尚未提出統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。邵牧民等[7]研究提出，AC 病理診斷須符合以下三方面的條件：（1）HE 染色切片＞90%的癌細(xì)胞符合AC型細(xì)胞；（2）GCDFP-15 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＞50%；（3）AR 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＞20%。然而Honma 等[8]認(rèn)為，ER、PR 陰性表達(dá)相比GCDFP-15 更有助于AC 的診斷，因此不建議將GCDFP-15 作為診斷的明確標(biāo)志。本病例病理符合AC 細(xì)胞特點(diǎn)，免疫組化提示為三陰性大汗腺癌。

2.2 影像學(xué)表現(xiàn) 由于該病發(fā)病率較低，目前關(guān)于其影像學(xué)表現(xiàn)的研究相對(duì)較少。王紅艷等[9]對(duì)9 例AC 患者超聲表現(xiàn)的研究認(rèn)為該病多發(fā)生于外上象限，多呈＞20mm 的不規(guī)則、邊緣不光滑的乏血供腫塊。鉬靶多為邊緣模糊、結(jié)構(gòu)扭曲的腫塊；MRI 上多表現(xiàn)為毛刺狀邊緣、TIC 為流出型且ADC 值較低[10]。然而這些表現(xiàn)并非是AC 所特有的，在影像學(xué)上很難和其他類(lèi)型的浸潤(rùn)性乳腺癌區(qū)分[11]。本病例超聲及磁共振均提示惡性可能，而鉬靶并未考慮，三項(xiàng)篩查結(jié)果出現(xiàn)一定程度的分歧。本文認(rèn)為可能與鉬靶在致密性乳腺篩查中靈敏度有限有關(guān)。Rebolj 等[12]認(rèn)為，通過(guò)輔助超聲及磁共振可以加大致密乳腺（≥50%纖維腺組織）人群中乳腺癌的檢出率，彌補(bǔ)鉬靶在這類(lèi)人群中敏感性的不足。因此，對(duì)于可疑病灶，需要綜合各項(xiàng)檢查，及時(shí)行穿刺或病理活檢，以病理診斷結(jié)果為準(zhǔn)。

2.3 治 療 該病尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，主要采用非特殊類(lèi)型乳腺癌的治療方案。（1）手術(shù)治療。和其他乳腺浸潤(rùn)性腫瘤一樣，手術(shù)是AC 首選的治療方法。對(duì)于早期腫塊較小的患者，酌情選擇保乳根治術(shù)或改良根治術(shù)。而對(duì)于一些腫塊較大的患者可以先行化療。本例患者直接行保乳根治術(shù)。（2）內(nèi)分泌治療。AC 雌孕激素受體多表達(dá)為陰性。因此，常規(guī)內(nèi)分泌治療對(duì)本病的意義并不大[5]。但是由于AC 以AR受體陽(yáng)性為特征，AR 水平的確定在治療上有重要的意義。AR 受體陽(yáng)性、HER-2 陰性的AC 患者不僅提示較好的預(yù)后，還可能在抗雄激素的靶向治療中獲益最大[13]。目前研究的雄激素受體靶向治療，包括AR 激動(dòng)劑、AR 拮抗劑和PI3K 抑制劑[14]，有望在日后為乳腺癌內(nèi)分泌治療上提供新的方向。（3）輔助化療。對(duì)于三陰性乳腺大汗腺患者可以考慮采用化療。本例患者在術(shù)后采用8 個(gè)療程的EC×4-T×4 方案化療。Nagao 等[15]發(fā)現(xiàn)，AC 新輔助治療的敏感性較浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌差。此外，也有研究認(rèn)為大汗腺癌多發(fā)生于老年人，考慮到這類(lèi)患者化療耐受性較差，綜合該病化療敏感性較差、預(yù)后較好等特點(diǎn)，輔助化療可以酌情免除[16-17]。（4）放射治療。由于缺少臨床數(shù)據(jù)，放射治療對(duì)AC 的作用仍然不甚明確[4]。Wu 等[18]認(rèn)為，放射治療對(duì)于AC 患者5 年生存率的改善并不明顯。

2.4 預(yù) 后 AC 病理多表現(xiàn)為HER-2 過(guò)表達(dá)型或三陰性乳腺癌。研究表明，這兩種類(lèi)型乳腺癌的總生存率低于Luminal A型[3]。筆者就AC 的預(yù)后可能比非特殊類(lèi)型乳腺癌差的推測(cè)查閱了國(guó)內(nèi)外的一些文獻(xiàn)。Tanaka 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，AC 患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率小于普通浸潤(rùn)性癌并且兩者總生存率并無(wú)明顯差異；Nagao 等[15]發(fā)現(xiàn)，雖然在新輔助化療中AC的敏感性不及普通浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，但是表現(xiàn)出了更好的預(yù)后。

值得注意的是，AC 病理上多存在單側(cè)多中心病變[4]，較容易發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌[4-5]，因此需要加強(qiáng)該病患者后期隨訪。郝雅婷等[20]對(duì)140 例AC 患者進(jìn)行預(yù)后分析，認(rèn)為腫瘤直徑、臨床病理分期、腋窩淋巴結(jié)受累數(shù)目及是否存在淋巴結(jié)外轉(zhuǎn)移是影響該病預(yù)后的幾個(gè)重要因素。這一結(jié)果和Takeuchi 等[4]的結(jié)論一致。因此，早期診斷和及時(shí)對(duì)可疑病灶進(jìn)行干預(yù)和處理具有重要意義。