任一理 方 勇 王 鈞 張 磊 張貝貝 胡玲琴 李 莉

肺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的出現(xiàn)給晚期表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）敏感突變肺癌患者帶來(lái)希望。因老年人群生理功能減弱，各臟器系統(tǒng)如心、肺、肝、腎、骨髓造血系統(tǒng)等功能下降，且常伴有多種并發(fā)癥，合并用藥相對(duì)較多。因此，本研究對(duì)伴或不伴高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病的高齡晚期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者，通過(guò)分析EGFR 敏感突變患者接受埃克替尼治療的毒副反應(yīng)、預(yù)后相關(guān)因素來(lái)探討埃克替尼對(duì)高齡晚期EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013 年8 月—2019 年12 月曾在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院、紹興文理學(xué)院附屬醫(yī)院就診且有完整隨訪資料的167 例高齡晚期EGFR 敏感突變型非小細(xì)胞肺癌患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡≥75 歲；（2）接受EGFR基因標(biāo)準(zhǔn)ARMS 法檢測(cè)，明確為EGFR 常見(jiàn)敏感19 外顯子缺失突變、21 外顯子L858R 突變類型；（3）根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)（第七版），腫瘤分期為＞ⅢA 期；（4）體力活動(dòng)狀態(tài)（performance status，PS）評(píng)分[1]0～2 分；（5）心、肝、腎功能指標(biāo)可耐受EGFR-TKI 治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）無(wú)可測(cè)量病灶的患者；（2）?？颂婺嶂委熯^(guò)程中合并其他抗腫瘤治療的患者；（3）合并其他原發(fā)腫瘤患者。

1.4 方 法

1.4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1[2]評(píng)價(jià)EGFR-TKI 藥物?？颂婺岬呐R床療效，主要有完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%。疾病控制率（DCR）＝（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。

1.4.2 不良反應(yīng) 每1～2 個(gè)月檢測(cè)血常規(guī)、生化，隨訪記錄毒性反應(yīng)。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院的通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（common toxicity criteria，CTC）第三版對(duì)Ⅰ～Ⅳ度不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)[3]。

1.4.3 隨 訪 隨訪主要采用電話、門診等方式，末次隨訪時(shí)間為2020 年2 月5 日。中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）定義為患者自服用?？颂婺衢_(kāi)始到明確疾病進(jìn)展的時(shí)間或疾病尚未進(jìn)展的末次隨訪。中位生存期（median overall survival，mOS）指患者自服用?？颂婺衢_(kāi)始直至患者任何原因引起的死亡時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0 軟件統(tǒng)計(jì)處理數(shù)據(jù)，用卡方檢驗(yàn)對(duì)不同因素在ORR 及DCR 方面有無(wú)差異進(jìn)行比較，用Kaplan-Meier 法及Cox 模型對(duì)不同突變狀態(tài)的高齡晚期肺癌患者接受埃克替尼治療進(jìn)行療效的比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 本研究共納入167 例高齡晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中EGFR 19 外顯子缺失87 例，EGFR 21 外顯子L858R 突變80 例；男81 例（48.5%），女86 例（51.5%）；吸煙43 例（25.7%），非吸煙124 例（74.3%）；PS 評(píng)分0～1 分105 例（62.9%），2分62 例（37.1%）；無(wú)基礎(chǔ)疾病7 例（4.2%），合并高血壓41 例（24.6%）、糖尿病31 例（18.6%）、冠心病24例（14.4%）、同時(shí)患冠心病和高血壓18 例（10.8%）、同時(shí)患糖尿病和高血壓15 例（9.0%）、患有慢性阻塞性肺病9 例（5.4%）、患有慢性腎病9 例（5.4%）、患有腔隙性腦梗塞13 例（7.8%）；未接受二線治療101 例（60.5%），接受二線治療66 例（39.5%）。

2.2 近期療效 根據(jù)RECIST 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，將167 例高齡晚期EGFR 敏感突變型非小細(xì)胞肺癌患者接受?？颂婺嶂委熀筮M(jìn)行療效評(píng)價(jià)。在ORR 和DCR 方面，性別、PS 評(píng)分、EGFR 突變類型、合并基礎(chǔ)疾病類型、吸煙史、是否接受二線治療方面均無(wú)顯著差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同因素對(duì)疾病控制率和緩解率的影響[例（%）]

2.3.1 生存比較 截止到末次隨訪時(shí)間，19 外顯子缺失型與21 外顯子L858R 突變型的mPFS 存在顯著差異（P＜0.05）,mOS 比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 EGFR 不同突變狀態(tài)高齡晚期肺癌患者mPFS、mOS 比較

2.3.2 其他因素影響生存分析比較 性別、PS 評(píng)分及吸煙與否、合并疾病對(duì)mPFS、mOS 的影響較小（P＞0.05），對(duì)一線埃克替尼治療進(jìn)展的158 例高齡患者，亞組分析mOS 在?？颂婺嶂委熯M(jìn)展后接受二線治療與未接受二線治療之間無(wú)顯著差異（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 不同因素對(duì)mPFS 和mOS 影響

2.4 毒副反應(yīng) ?？颂婺岬亩靖狈磻?yīng)包括皮疹、腹瀉、肝酶升高、惡心、食欲減退等，其中最常見(jiàn)的是皮疹、腹瀉，皮疹以輕度到中度多見(jiàn)。87 例19 外顯子缺失的患者接受?？颂婺嶂委熀笥谐霈F(xiàn)皮疹37 例（42.5%），腹瀉17 例（19.5%）；80 例21 外顯子L858R 突變的患者接受?？颂婺嶂委熀蟪霈F(xiàn)皮疹33例（41.3%），腹瀉15 例（18.8%）；其他藥物不良反應(yīng)均為輕中度，可自行緩解或進(jìn)行對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，未見(jiàn)Ⅲ度及以上毒副反應(yīng)。見(jiàn)表4。

表4 EGFR 不同突變狀態(tài)的服用?？颂婺岬亩靖狈磻?yīng)

3 討論

本研究結(jié)果顯示，19 外顯子缺失型患者的mPFS較21 外顯子L858R 突變型延長(zhǎng)，而總生存期19 外顯子缺失型患者較21 外顯子L858R 突變型無(wú)明顯差異。Rosell[4]、Choi[5]、Lee 等[6]研究也證實(shí)了，對(duì)于EGFR 突變的高齡晚期肺癌患者，因其體力、后續(xù)治療的耐受情況，使用EGFR-TKI 副反應(yīng)小，療效好，治療更有優(yōu)勢(shì)。在近期療效方面，本研究結(jié)果提示，患者ORR、DCR 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與既往臨床研究分析不同EGFR 突變狀態(tài)的ORR、DCR的結(jié)論相同[7]。

在生存分析方面，本研究用Kaplan-Meier 法及Cox 模型評(píng)估高齡患者19 外顯子缺失、21 外顯子L858R 突變的mPFS 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)果提示，在高齡晚期肺癌患者中19 外顯子缺失型的患者接受埃克替尼治療療效優(yōu)于21 外顯子L858R突變型。許多臨床研究證實(shí)EGFR-TKI 治療19 外顯子缺失的mPFS 較21 外顯子L858R 突變長(zhǎng)，提示19外顯子缺失的肺癌患者mPFS 較21 外顯子L858R突變患者延長(zhǎng)較年齡無(wú)明顯相關(guān)性[8-11]。

本研究用Kaplan-Meier 法及Cox 模型評(píng)估高齡患者19 外顯子缺失、21 外顯子L858R 突變的mOS無(wú)明顯差異（P＞0.05）。Karachaliou 等[10]將EURTAC研究中的患者進(jìn)行亞組分析，研究結(jié)果顯示，19 外顯子缺失的患者生存期較21 外顯子L858R 突變的患者長(zhǎng)。Sutimau 等[8]也得出相同的結(jié)論，證實(shí)不同EGFR 敏感突變狀態(tài)的mOS 存在差異。而Kuan 等[9]等研究卻發(fā)現(xiàn)mOS 不存在差異，因此19 外顯子缺失較21 外顯子L858R 突變的總生存延長(zhǎng)的結(jié)論仍有爭(zhēng)議。考慮本研究納入的是高齡晚期肺癌患者，是否因年齡的原因?qū)е碌臒o(wú)生存差異，仍需Ⅲ期前瞻性臨床研究驗(yàn)證。

對(duì)于高齡晚期肺癌患者不同EGFR 突變狀態(tài)mOS 影響因素分析，本研究發(fā)現(xiàn)，性別、PS 評(píng)分及吸煙史對(duì)mOS 無(wú)明顯差異，高齡患者EGFR-TKI 治療后進(jìn)展，接受二線治療，如泰瑞沙或小劑量化療，與未接受二線治療，數(shù)據(jù)顯示無(wú)明顯差異，從表3 中看出部分接受二線治療的患者生存期延長(zhǎng)，考慮為一線EGFR-TKI 耐藥后T790M 突變行泰瑞沙治療，但因高齡肺癌患者合并基礎(chǔ)疾病較多，因此可能部分患者二線治療中小劑量化療導(dǎo)致的骨髓抑制、肝腎功能損傷加重原有基礎(chǔ)疾病，從而與未接受二線治療的高齡患者之間的生存期無(wú)明顯差異。

在安全性方面，本研究發(fā)現(xiàn)，接受?？颂婺嶂委煹母啐g患者主要不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉，總體發(fā)生率分別為41.9%、19.2%，與國(guó)內(nèi)的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ICOGEN）研究，埃克替尼皮疹的發(fā)生率40%、腹瀉的發(fā)生率為18.5%，副反應(yīng)數(shù)據(jù)相仿[12]?？梢?jiàn)對(duì)于高齡患者接受?？颂婺嶂委煹陌踩苑矫孑^化療或其他治療具有明顯的優(yōu)勢(shì)。故對(duì)于EGFR 突變晚期肺癌高齡患者，EGFR-TKI 治療為首選。

高齡EGFR 突變晚期肺癌患者通常合并有糖尿病、高血壓、冠心病等多種常見(jiàn)疾病，而在服用控制血壓、血糖及抗血小板聚集的藥物與?？颂婺岚邢蚩鼓[瘤藥物之間是否存在相互反應(yīng)，如加重藥物的不良反應(yīng)或減弱藥物的治療療效對(duì)高齡肺癌患者十分重要，Liu 等[13]研究發(fā)現(xiàn)?？颂婺嶂饕蒀YP2C19代謝酶代謝，而另兩種藥物厄洛替尼和吉非替尼均通過(guò)CYP3A4 代謝酶代謝。不同的代謝特征決定了藥物半衰期，埃克替尼的代謝特征降低了藥物的蓄積和藥物相互作用的可能性，因此對(duì)于高齡肺癌患者，?？颂婺峥鼓[瘤的同時(shí)服用多種藥物并沒(méi)有加重藥物不良反應(yīng)，安全性良好。

對(duì)于高齡EGFR 突變晚期肺癌患者，一線選擇EGFR-TKI ?？颂婺嶂委煱踩行А１狙芯堪l(fā)現(xiàn)19外顯子缺失的高齡肺癌患者接受?？颂婺彷^21 外顯子L858R 突變的患者PFS 獲益更加明顯，因其為回顧性分析，存在選擇偏倚，且樣本量相對(duì)偏小，結(jié)果有待進(jìn)一步增加樣本量，開(kāi)展真實(shí)世界研究來(lái)證實(shí)。