周兵

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 肝膽胰外科，河南 新鄉(xiāng) 453100)

目前，手術(shù)切除仍是治療原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)的首選方案，但PHC起病較隱匿，發(fā)展迅速，確診時(shí)患者多處于中晚期，已錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)操作簡(jiǎn)單，通過阻斷腫瘤血供抑制腫瘤組織生長(zhǎng)，促使部分腫瘤組織出現(xiàn)液化壞死，是目前喪失外科手術(shù)機(jī)會(huì)的PHC患者一種有效的治療方法[1]。但是部分患者體質(zhì)較差，對(duì)介入治療反應(yīng)耐受性較差，化療藥物易引起肝腎損傷、消化道癥狀等，且TACE并非根治術(shù)，因而部分患者預(yù)后不佳。因此，有效預(yù)測(cè)PHC患者TACE治療預(yù)后不良具有必要性。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)是腫瘤生長(zhǎng)過程中的一種介質(zhì)，可刺激腫瘤細(xì)胞侵襲，誘導(dǎo)新生血管生成，進(jìn)而促使腫瘤轉(zhuǎn)移[2]。白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)為炎癥因子，目前相關(guān)研究已證實(shí)炎癥反應(yīng)參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移等進(jìn)程[3]。由此推測(cè)，血清HGF、IL-6水平可能提示PHC患者TACE治療預(yù)后不良情況。本研究旨在分析血清HGF、IL-6水平預(yù)測(cè)PHC患者TACE治療預(yù)后的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，選取醫(yī)院肝膽胰外科2018年11月至2020年11月收治的65例PHC患者為研究對(duì)象，患者及家屬均簽署知情同意書。65例PHC患者中，男44例，女21例；年齡40～68歲，平均(51.87±2.10)歲；肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)35例，B級(jí)30例；臨床分期Ⅱ期31例，Ⅲ期34例。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①PHC符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[4]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)肝組織活檢、影像學(xué)等檢查確診；②肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；③均行TACE治療，且均獲得>4周的隨訪結(jié)果；④臨床分期Ⅱ～Ⅲ期；⑤美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)[5]體能評(píng)分0～2分；⑥具有可測(cè)量的實(shí)體瘤。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①介入治療禁忌(如嚴(yán)重肝功能失代償、重度腹水、門脈高壓、上消化道出血等)；②存在肝外轉(zhuǎn)移；③接受過射頻消融、肝移植等治療；④嚴(yán)重傳染性疾病、免疫功能異常；⑤預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月。

1.3 短期預(yù)后評(píng)估及分組方法(1)患者均接受TACE治療：采用Seldinger技術(shù)穿刺患者右側(cè)股動(dòng)脈，超選擇插管至肝總動(dòng)脈，造影明確腫瘤情況，選用2～4種化療藥注入肝腫瘤供血?jiǎng)用}；將導(dǎo)管繼續(xù)超選擇插管置于腫瘤的靶動(dòng)脈內(nèi)，將10～30 mL超液化碘油(GUERBET，注冊(cè)證號(hào)H20171362)緩慢注入靶血管內(nèi)，直至腫瘤碘油沉積滿意為止，對(duì)所有患者至少隨訪4周。(2)采用CT或MRI測(cè)量所有目標(biāo)病灶，參照實(shí)體瘤RECIST 1.0[6]評(píng)估患者短期預(yù)后情況。①完全緩解(complete response，CR)：治療后靶區(qū)實(shí)體病灶消失，且持續(xù)時(shí)間>4周；②部分緩解(partial response，PR)：實(shí)體病灶直徑之和較基線水平減少≥30%，并維持≥4周；③疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：實(shí)體病灶徑之和較基線水平減小<30%，或增加≤20%，但未出現(xiàn)新病灶；④疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：腫瘤最大直徑和增加>20%或發(fā)現(xiàn)新病灶。將評(píng)估為CR、PR、SD患者納入預(yù)后良好組，PD納入預(yù)后不良組。

1.4 血清HGF、IL-6水平檢測(cè)方法于TACE治療前，抽取患者清晨8點(diǎn)空腹>8 h的外周肘靜脈血3 mL，以3 500 r·min-1速率進(jìn)行離心，時(shí)間為15 min左右，離心半徑為13.5 cm，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清HGF水平；采用熒光免疫層析法檢測(cè)血清IL-6水平；試劑盒均選自聯(lián)科生物技術(shù)有限公司，所有操作需嚴(yán)格按照規(guī)范進(jìn)行。

1.5 基線資料采集分析方法詢問并記錄患者基線資料，內(nèi)容主要包括性別(男、女)、年齡、Child-Pugh分級(jí)(A級(jí)、B級(jí))、臨床分期(Ⅱ期、Ⅲ期)、腫瘤大小及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、血小板(blood platelet，PLT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)等。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法：于 TACE治療前，取患者外周肘靜脈血6 mL，分為2份，其中1份直接放于全自動(dòng)血液分析儀(貝克曼庫(kù)爾特DxH 800 Coulte)檢測(cè)WBC、PLT水平；另1份以3 500 r·min-1離心15 min，離心半徑為13.5 cm，采用速率法檢測(cè)血清ALT、AST水平，試劑盒選自湖南新大陸生物技術(shù)有限公司。需嚴(yán)格遵照試劑盒說明書進(jìn)行相關(guān)操作。

2 結(jié)果

2.1 65例PHC患者TACE治療后短期預(yù)后評(píng)估情況65例PHC患者經(jīng)評(píng)估，CR為16例，PR為18例，SD為17例，PD為14例。預(yù)后不良14例，占21.54%(14/65)；預(yù)后良好51例，占78.46%(51/65)。

2.2 PHC患者治療前血清HGF、IL-6水平及基線資料預(yù)后不良組治療前血清HGF、IL-6水平高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組PHC患者治療前血清HGF、IL-6水平及基線資料比較

2.3 血清HGF、IL-6水平預(yù)測(cè)PHC患者TACE治療預(yù)后不良的價(jià)值將PHC患者TACE治療后預(yù)后情況作為狀態(tài)變量，將2.2中經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)血清HGF、IL-6水平(為連續(xù)變量)作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線(見圖1)，結(jié)果顯示，血清HGF、IL-6水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)PHC患者TACE治療預(yù)后不良的AUC分別為0.824、0.837、0.876，均具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，且聯(lián)合預(yù)測(cè)的價(jià)值更佳。見表2。

HGF為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子；IL-6為白細(xì)胞介素-6；PHC為原發(fā)性肝癌；TACE為經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)。

表2 血清HGF、IL-6水平預(yù)測(cè)PHC患者TACE治療預(yù)后不良的價(jià)值

3 討論

目前，影像學(xué)檢查是評(píng)估癌癥治療預(yù)后的常用技術(shù)，通過觀察靶病灶的變化情況可評(píng)估腫瘤預(yù)后情況，但影像學(xué)技術(shù)受到的干擾因素較多，且較難有效顯示腫瘤內(nèi)部血流情況，尚無預(yù)測(cè)價(jià)值。需尋找更為有效的方法早期預(yù)測(cè)PHC患者TACE治療預(yù)后不良情況。

惡性腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)及侵襲是導(dǎo)致患者預(yù)后不佳的主要病理基礎(chǔ)。因此，通過觀察相關(guān)指標(biāo)變化可能對(duì)預(yù)測(cè)PHC患者TACE治療預(yù)后具有一定的價(jià)值。HGF是一種可刺激肝細(xì)胞增生的蛋白質(zhì)，可與原癌基因c-met受體相結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞膜上c-met受體發(fā)生酪氨酸磷酸化，利用細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑發(fā)揮促進(jìn)惡性細(xì)胞增殖，組織形態(tài)改變，血管新生等生物學(xué)效應(yīng)[7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，HGF可影響癌細(xì)胞生物學(xué)行為，其受體也與PHC關(guān)系密切[8]。IL-6是一種多效細(xì)胞因子，可激活酪氨酸激酶，活化轉(zhuǎn)錄因子3，啟動(dòng)核內(nèi)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，參與肝癌細(xì)胞增殖、分化等進(jìn)程[9]。由此推測(cè)，血清HGF、IL-6可能與PHC患者治療預(yù)后有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組治療前血清HGF、IL-6水平高于預(yù)后良好組，初步提示血清HGF、IL-6水平與PHC患者TACE治療預(yù)后存在一定聯(lián)系，可能對(duì)預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良具有一定的作用。分析其原因可能是，HGF具有促進(jìn)細(xì)胞分裂、血管形成等作用，而這些條件可促使腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。PHC患者血清HGF水平持續(xù)性升高，顯著提高HGF與其c-met受體結(jié)合率，二者結(jié)合可促使細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，增強(qiáng)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與間質(zhì)之間的黏附作用，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移等，增加預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。血清IL-6過表達(dá)提示炎癥反應(yīng)劇烈，免疫能力受到抑制，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸，促使癌細(xì)胞浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移；同時(shí)IL-6可影響免疫細(xì)胞的表型，使其分泌大量血管生成因子，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞水平升高，促使新生血管生成，進(jìn)而發(fā)生組織血管侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致不良預(yù)后[10]?？梢姡錒GF、IL-6過表達(dá)提示肝癌細(xì)胞可能出現(xiàn)浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。

為驗(yàn)證上述推測(cè)，本研究進(jìn)一步繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清HGF、IL-6水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)PHC患者TACE治療預(yù)后不良的AUC均>0.8，由此可見血清HGF、IL-6水平預(yù)測(cè)PHC患者TACE治療預(yù)后情況具有一定的價(jià)值，也驗(yàn)證了上述推測(cè)，且聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)價(jià)值更好。但本研究未觀察患者血清HGF、IL-6水平動(dòng)態(tài)變化情況，因而血清PHGF、IL-6水平預(yù)測(cè)PHC患者TACE治療預(yù)后仍需進(jìn)一步探討。

綜上所述，血清HGF、IL-6單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)PHC患者TACE治療預(yù)后具有一定的價(jià)值，血清HGF、IL-6過表達(dá)提示患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)較高，未來臨床可考慮早期監(jiān)測(cè)患者血清HGF、IL-6水平，以預(yù)測(cè)PHC患者TACE治療預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。