陳仙梅，李小非，于曉兵

(寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院 消化科，寧夏回族自治區(qū) 銀川 750000)

最新數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)胃癌的死亡人數(shù)為惡性腫瘤的第2位[1]，雖然胃癌的綜合治療飛速發(fā)展，主要治療方式包括手術(shù)、化療、放療、生物免疫療法等，但術(shù)后5 a生存率仍為30%左右[2]。研究報(bào)道，胃癌的進(jìn)展與預(yù)后不僅與其臨床分期有關(guān)，還與其所導(dǎo)致的全身系統(tǒng)炎癥反應(yīng)有關(guān)。炎癥相關(guān)指數(shù)血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(monocyte- lymphocyte ratio，MLR)等指標(biāo)與多種實(shí)體腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)[3-5]，因?yàn)槠浜?jiǎn)單、易獲得而成為研究熱點(diǎn)。本研究分析了PLR、MLR等與胃癌預(yù)后的相關(guān)性，并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后，為指導(dǎo)臨床進(jìn)一步治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年5月1日至2017年 5月 31日在寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院接受根治性胃癌手術(shù)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次發(fā)現(xiàn)胃癌，術(shù)前血常規(guī)等檢驗(yàn)結(jié)果完整，接受胃癌根治手術(shù)治療前未接受任何治療，術(shù)后病理組織學(xué)診斷明確；(2)術(shù)后隨訪資料完整，終點(diǎn)事件、終點(diǎn)狀態(tài)明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并自身免疫性疾病、1個(gè)月內(nèi)曾有感染性疾病；(2)隨訪數(shù)據(jù)不完整；(3)術(shù)前、術(shù)后接受過(guò)放化療或其他治療。共納入179例患者。胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、 腫瘤分化程度根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟及美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)頒布的第八版胃癌分期(tumor node metastasis classification，TNM)系統(tǒng)進(jìn)行分期。共收集179例，根據(jù)術(shù)后病理檢查結(jié)果，所有患者均證實(shí)為0～Ⅲ期的胃癌患者。其中男112例(62.57%)，女67例(37.43%)；年齡40～87歲，中位年齡61.41歲；Tis～T1期33例(24.6%)，T2～T3期103例(16.2%)，T4期43例(59.2%)。隨訪時(shí)間為7.1～48.5個(gè)月，平均36.4個(gè)月。

1.2 研究方法收集患者術(shù)前1周內(nèi)血常規(guī)結(jié)果，PLR為血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)之比，MLR為單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)之比。MLR、PLR屬于偏態(tài)分布資料，根據(jù)中位數(shù)進(jìn)行分組。MLR(0.1，0.68)中位數(shù)為0.28，根據(jù)中位MLR進(jìn)行分組，MLR>0.28為高M(jìn)LR組，MLR≤0.28為低MLR組；PLR(41，337)中位數(shù)為137，根據(jù)中位PLR進(jìn)行分組，PLR>137為高PLR組，PLR≤137為低PLR組。

1.3 隨訪采用門(mén)診或住院復(fù)查、電話隨診等形式進(jìn)行隨訪。術(shù)后第1～2 a每3～6個(gè)月隨訪1次，之后每6～12個(gè)月隨訪1次。隨訪截止時(shí)間為2020年12月31日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件和R軟件(3.6.1版本)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Kaplan-Meier繪制生存曲線，采用Log rank檢驗(yàn)比較患者的生存率；采用Cox等比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。使用R軟件(3.6.1版本)生成諾模圖，諾模圖預(yù)測(cè)生存結(jié)果的校準(zhǔn)度用一致性指數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，一致性指數(shù)范圍為0.5～1.0，一致性指數(shù)≤0.5表示該模型完全沒(méi)有預(yù)測(cè)能力；一致性指數(shù)為0.5～0.7表示模型準(zhǔn)確度較低； 一致性指數(shù)>0.70～0.9表示模型準(zhǔn)確度較高；一致性指數(shù)>0.9表示模型準(zhǔn)確度高。

2 結(jié)果

2.1 PLR、MLR對(duì)胃癌患者預(yù)后影響按照以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分層賦值，分化程度：1=分化，2=未分化。T分期： 1= Tis～T2、2=T3～T4。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：1=無(wú)，2=有。PLR值：1=PLR>137，2=PLR≤137。MLR值：1=MLR>0.28， 2=MLR≤0.28。不同性別、年齡的患者3 a生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T分期、術(shù)前PLR與MLR高低的患者3 a生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。PLR、MLR的生存曲線見(jiàn)圖1、2。

表1 PLR、MLR對(duì)胃癌患者預(yù)后影響的單因素分析結(jié)果

圖1 PLR與胃癌患者生存時(shí)間的關(guān)系

圖2 MLR與胃癌患者生存時(shí)間的關(guān)系

2.2 影響胃癌預(yù)后的多因素分析以胃癌患者預(yù)后(生存 = 0，死亡 = 1)為因變量，單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(MLR、PLR、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類(lèi)型)為自變量，進(jìn)行 Cox 模型多因素分析，結(jié)果顯示，MLR、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌患者預(yù)后獨(dú)立影響因素。見(jiàn)表2。

表2 影響胃癌預(yù)后的多因素分析

2.3 構(gòu)建諾模圖繪制列諾模圖。根據(jù)每個(gè)因素影響程度的不同，賦予其不同的權(quán)重。根據(jù)每位患者的每個(gè)指標(biāo)得到不同的評(píng)分，所有指標(biāo)的評(píng)分相加為總評(píng)分，可在諾模圖找到相對(duì)應(yīng)的預(yù)后預(yù)測(cè)結(jié)果。見(jiàn)圖3。

圖3 諾模圖預(yù)測(cè)胃癌1、2、3 a生存概率

2.4 諾模圖預(yù)測(cè)內(nèi)部驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型采用Bootstrap法對(duì)諾模圖模型進(jìn)行400次內(nèi)部驗(yàn)證后，一致性指數(shù)為0.787， 95% CI為0.709～0.865，說(shuō)明諾模圖預(yù)測(cè)胃癌患者生存率具有良好的區(qū)分度。諾模圖的校準(zhǔn)曲線顯示，校準(zhǔn)線距離理想?yún)⒖季€較近，表明模型擬合性能較好。見(jiàn)圖4。

A圖為2 a生存預(yù)測(cè)，B圖為3 a生存預(yù)測(cè)(X軸為模型預(yù)測(cè)概率，Y軸為實(shí)際生存率)；藍(lán)色實(shí)線表示諾模圖的預(yù)測(cè)性能，垂直于X軸的黑色實(shí)線表示95% CI。

3 討論

最新研究證實(shí)，實(shí)體瘤中的免疫細(xì)胞數(shù)量、種類(lèi)、分布等因素決定腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸[6-8]。免疫細(xì)胞主要包括中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞等。外周循環(huán)中的免疫細(xì)胞主要通過(guò)趨化作用到達(dá)腫瘤微環(huán)境，抑制或促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。多項(xiàng)研究報(bào)道，炎癥與腫瘤預(yù)后存在密切相關(guān)性[9-10]。其中PLR、MLR等指標(biāo)與腫瘤的相關(guān)性理論基礎(chǔ)如下。(1)腫瘤細(xì)胞可能通過(guò)細(xì)胞因子刺激巨核細(xì)胞等，促使血小板升高。最新文獻(xiàn)報(bào)道血小板在活化過(guò)程中釋放的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子和白介素1β可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和血管形成[11]。(2)淋巴細(xì)胞作為機(jī)體免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞，可通過(guò)分泌細(xì)胞因子增強(qiáng)抗腫瘤能力，例如干擾素γ和腫瘤壞死因子-α，從而促進(jìn)細(xì)胞毒性細(xì)胞死亡[12]。(3)單核細(xì)胞主要通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管形成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、遷移和穿透血管，發(fā)揮抑制腫瘤免疫應(yīng)答作用[13-14]。因此，PLR、MLR比值在一定程度上代表全身系統(tǒng)炎癥反應(yīng)指標(biāo)。

當(dāng)機(jī)體淋巴細(xì)胞減少或血小板增多時(shí)，可引起PLR升高，淋巴細(xì)胞減少或單核細(xì)胞增多均可引起MLR的升高。Li等[15]通過(guò)meta分析對(duì)8 215例患者在內(nèi)的隊(duì)列研究進(jìn)行分析，表明PLR升高與進(jìn)展期癌癥患者總生存期和無(wú)病生存降低相關(guān)。Tian等[16]共納入11項(xiàng)研究，包括3 574名卵巢癌患者，結(jié)果顯示，PLR升高與卵巢癌患者的總生存期相關(guān)，治療前PLR增高可能是卵巢癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。Lai等[17]報(bào)道了肝癌患者移植前外周血高PLR與術(shù)后肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。本研究單因素分析結(jié)果顯示，PLR、MLR與胃癌患者的預(yù)后密切相關(guān)， PLR增高組患者的生存率為71.9%， PLR降低組的生存率為85.6%，這提示術(shù)前PLR增高可能為胃癌患者預(yù)后不良因素。 MLR增高組的生存率為70.1%，MLR降低組的85.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；多因素分析結(jié)果顯示，MLR為胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。本研究結(jié)果與Pan等[18]研究結(jié)果一致。

諾模圖是一種簡(jiǎn)單、實(shí)用的分級(jí)方法，它可以快速且直觀地得到患者的預(yù)后情況。諾模圖目前在各個(gè)領(lǐng)域都有廣泛研究[19-20]。諾模圖將各因素綜合分析，能夠預(yù)測(cè)每一位患者的預(yù)后情況。影響胃癌患者預(yù)后的常見(jiàn)因素主要有腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類(lèi)型等。諾模圖根據(jù)每個(gè)因素影響程度的不同，賦予其不同的權(quán)重，最終得出總評(píng)分，預(yù)測(cè)每例患者的預(yù)后。有研究報(bào)道，應(yīng)用諾模圖預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移結(jié)果顯示，建立的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)諾模圖的一致性指數(shù)為0.83，可以用于非小細(xì)胞肺癌患者3、5 a內(nèi)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率的預(yù)測(cè)[21]。目前諾模圖模型預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后的臨床報(bào)道較少。趙駿杰等[22]通過(guò)Lauren分型、CA125、NLR等指標(biāo)構(gòu)建的諾模圖對(duì)胃癌患者腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，其預(yù)測(cè)敏感性為0.79，特異性為0.89。本研究單因素分析結(jié)果顯示，影響胃癌患者預(yù)后的主要因素有胃癌浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類(lèi)型、MLR、PLR等指標(biāo)，當(dāng)浸潤(rùn)深度在T3、T4期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況下，患者所得分值越高，所預(yù)測(cè)生存的時(shí)間越短。本研究建立的諾模圖的一致性指數(shù)為0.787， 95% CI為0.709～0.865，提示該諾模圖有良好的預(yù)測(cè)效果。臨床可以根據(jù)此結(jié)果進(jìn)一步制定相應(yīng)的診療措施，指導(dǎo)臨床治療。但是本研究的不足之處在于所建模型只經(jīng)過(guò)了內(nèi)部驗(yàn)證，沒(méi)有外部驗(yàn)證，其次本研究病例數(shù)較少，可能會(huì)出現(xiàn)偏差。

本研究通過(guò)分析炎癥指標(biāo)與胃癌患者的相關(guān)性，建立諾模圖，可以較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)胃癌患者的生存情況，為患者治療方案的選擇提供參考。