李苗 李寶新 胡雅楠 郭淑芹 常文龍 翟娜 王翯 張云良

(1.承德醫(yī)學院研究生學院，河北 承德 067000;2.保定市第一中心醫(yī)院內分泌科·河北省光學感知技術創(chuàng)新中心，河北 保定 071000)

隨著生活方式的改變，我國2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)和高血壓的患病率迅速增加，兩種疾病共存也顯著增加了微血管和大血管并發(fā)癥的風險[1-2]。有研究證明，糖脂代謝異常引發(fā)的胰島素抵抗(Insulin resistance,IR)通過增強氧化應激反應促進T2DM的發(fā)生，但其對血壓的影響尚不明確，近年來，IR在T2DM合并高血壓的發(fā)病機制中發(fā)揮的作用受到越來越多的關注[3]。維生素E結合蛋白(Afamin ,AFM)是一種主要由肝臟生成的在免疫抑制、脂質代謝及胰島素抵抗等方面發(fā)揮作用的調節(jié)因子[4]。鋅-α2-糖蛋白(zinc-α2-glycoprotein,ZAG)是一種主要在腎臟中表達的組織相容性復合分子，能夠在白色脂肪組織中促進脂質代謝及葡萄糖利用，減輕胰島素抵抗[5-6]。由此可知AFM與ZAG均可參與IR的調節(jié)從而影響T2DM進程，但二者在T2DM合并高血壓患者中的變化以及二者相互作用關系仍不明確。本研究通過觀察T2DM合并高血壓患者血清AFM和ZAG濃度變化，探討兩者在T2DM合并高血壓中的臨床意義，為臨床診治提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月～2020年1月保定市第一中心醫(yī)院內分泌科收治的T2DM患者147例(男74例，女73例)。依據WHO的T2DM診斷標準[7]以及2018年中國高血壓防治指南推薦的高血壓診斷和分級標準[8]，將T2DM患者分為兩組：單純T2DM組(simple diabetes group,DS組)75例，SBP<140 mmHg和/或DBP<90 mmHg;T2DM合并高血壓組(diabetes complicated with hypertension group,DH組)72例，SBP≥140 mmHg 和/或DBP≥90 mmHg。另選同期我院體檢的與性別、年齡相匹配的健康者70例作為對照組(NC組)。排除標準:①1型糖尿病、妊娠期糖尿病、繼發(fā)性糖尿病。②糖尿病程≥15年，合并酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等急慢性并發(fā)癥。③肝腎功能嚴重異常者。④精神異常患者。收集受試者年齡(Age)、糖尿病病程(DM病程)、高血壓病程(HP病程)；測量其身高、體重、腰圍、臀圍，并連續(xù)3天在清晨安靜狀態(tài)下測量雙上肢的收縮壓(systolic blood pressure,SBP)及舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)；計算腰臀比(waist-hip ratio,WHR)及體重指數(body mass index,BMI)。本研究獲得保定市第一中心醫(yī)院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 血清生化及相關指標測量 所有受試者均禁食8～10 h 后次日清晨采集空腹靜脈血10 mL,以4000 r/min 離心5 min,零下80 ℃儲存。采用日立7600 生化儀器檢驗空腹靜脈血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血尿素氮(BUN)、谷丙轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、血肌酐(SCR)，糖化HA8180 儀器檢驗糖化血紅蛋白(HbA1c)，電化學發(fā)光法(德國Cobas6000-E601)測定空腹胰島素(FINS)，通過穩(wěn)態(tài)模型評估法計算胰島素抵抗指數(Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance,HOMA-IR)，HOMA-IR=FINS(mu/L)×FPG(mmol/L)/22.5。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清AFM(mg/L)和ZAG(μg /mL)水平，試劑盒購自上海酶聯免疫生物有限公司(Elabscien)。根據試劑盒說明書的指示，AFM有效檢測范圍是7.8～500mg/L,ZAG的有效檢測范圍是5～160 μg/mL,批內變異系數<10%，批間變異系數<15%。操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 各組一般資料比較 三組間Age、BMI均無顯著差異，DS組與DH組DM病程差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；三組相比，DH組WHR最高，NC組WHR最低 (P<0.05)；與NC組、DS組相比，DH組SBP和DBP水平明顯升高 (P<0.05)，但NC組與DS組SBP和DBP水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組一般資料比較Table 1 Comparison of baseline data in each group

2.2 各組生化及相關指標比較 各組間TC、TG、ALT、AST、SCR、BUN的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與NC組相比，DS組、DH組的FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)。與NC組相比，DS組、DH組AFM水平逐漸升高，且以DH組最高 (P<0.05)，三組間ZAG水平逐漸降低，其中以DH組最低 (P<0.05)。見表2。

表2 各組生化及相關指標比較Table 2 Comparison of biochemical and related indexes in each group

2.3 血清AFM、ZAG水平與各指標的Spearman相關分析 參照Spearman相關分析，血清AFM水平與BMI、WHR、DM病程、SBP、DBP、TC、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR呈正相關，與ZAG呈負相關 (P<0.01)。血清ZAG水平與BMI、WHR、DM病程、SBP、DBP、TC、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、AFM呈負相關 (P<0.01)。見表3。

表3 AFM、ZAG和各指標間的Spearman相關分析Table 3 Spearman correlation analysis of AFM and ZAG with each variables

2.4 血清AFM、ZAG水平影響因素的多元線性回歸分析 以AFM為因變量，以DM病程、SBP、DBP、TC、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、ZAG為自變量，行多元線性逐步回歸分析，結果顯示SBP、FPG、HOMA-IR、ZAG為其獨立影響因素；以ZAG為因變量，以DM病程、SBP、DBP、TC、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、AFM為自變量，結果顯示SBP、FPG、AFM與ZAG獨立相關。見表4。

表4 血清AFM、ZAG水平影響因素的多元線性回歸分析Table 4 Multiple linear regression analysis of factors affecting AFM and ZAG levels

3 討論

T2DM作為常見的慢性疾病，而高血壓是T2DM患者常見的合并癥之一，在最近的一項全國高血壓及T2DM患者登記中，T2DM合并高血壓的患病率為45.3%[9-10]。因此，對于T2DM合并高血壓患者的早期風險評估及干預已成為近年來的關注熱點。本文通過對健康人群、T2DM患者以及T2DM合并高血壓患者血清AFM、ZAG水平檢測，研究這兩種指標在T2DM合并高血壓患者體內的含量變化及與多種影響因素的相關性，為評估T2DM合并高血壓的發(fā)生風險提供參考依據。

AFM是人類白蛋白基因家族的第四位成員，又被稱為α-白蛋白，其分子量為87kDa,是肝臟中產生的一類在體內調節(jié)葡萄糖代謝和胰島素敏感性的調節(jié)肽，可作為IR的有效標志物[11]。本研究中，T2DM患者血清AFM濃度較正常人明顯升高，且T2DM合并高血壓患者血清AFM濃度明顯高于T2DM患者，表明AFM可能參與T2DM以及T2DM合并高血壓的發(fā)生發(fā)展，并與血壓、血糖控制水平具有相關性，與Varga等[12]研究結果一致。Spearman相關分析顯示，血清AFM濃度與BMI、WHR、DM病程、SBP、DBP、TC、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR呈正相關，與ZAG呈負相關。表明AFM可能參與血脂代謝以及IR,與血糖及血壓波動密切相關，且AFM的升高不利于血壓的控制。多元線性回歸分析后結果表明，SBP、FPG、HOMA-IR、ZAG為AFM獨立影響因素，進一步證明IR與AFM變化的密切相關性。由此可推斷，AFM受血糖與血壓變化的雙重影響，且隨著血糖及血壓水平的持續(xù)升高，肝臟中AFM表達水平逐漸增加，影響體內糖脂代謝導致IR,使得血糖及血壓進一步升高[13]。既往有研究發(fā)現，在患有高血壓的孕婦血清中，AFM水平明顯升高，在孕早期可通過檢測AFM篩查有高血壓并發(fā)癥風險的婦女[14-15]，提示AFM可能在高血壓的早期診斷中具有重要意義。

ZAG是一種主要由腎臟表達的可溶性糖蛋白，分子量為43000kDa,其分子結構中所包含的鋅結合位點，參與了能量代謝和刺激ZAG的表達和作用發(fā)揮[16]。同時，ZAG由脂肪細胞和上皮細胞分泌，能夠激活β-腎上腺素受體3(β-adrenoreceptor 3,β3-AR)，并通過β3-AR/cAMP途徑上調cAMP促進脂肪分解[17]。ZAG還可激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ途徑驅動白色脂肪祖細胞向棕色細胞轉化來增強胰島素敏感性，減輕IR[18-19]。本研究中，參照Spearman相關分析結果，ZAG水平與BMI、WHR、DM病程、SBP、DBP、TC、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、AFM呈負相關；行多元線性回歸分析后表明，SBP、FPG、AFM為ZAG的獨立影響因素，說明ZAG隨著血糖及血壓的水平升高而降低，其可能作為T2DM合并高血壓的保護因素，通過調節(jié)體內糖脂代謝，促進脂肪分解，抑制肥胖的發(fā)生，減輕IR,延緩病情發(fā)展[20]。本研究對三組血清ZAG水平進行檢測，其中正常對照人群血清ZAG水平最高，T2DM合并高血壓患者血清ZAG濃度最低，而Lei[21]等通過對新診斷的代謝綜合征患者血清ZAG水平進行觀察，證明ZAG水平與血壓呈負相關，且患者血壓變化與糖脂代謝異常存在相關性。本研究發(fā)現，AFM與ZAG存在明顯的負相關性，證明兩者存在相互調節(jié)關系，在T2DM合并高血壓的發(fā)生發(fā)展中共同發(fā)揮作用。但本研究目前樣本量較小，有關AFM與ZAG在T2DM合并高血壓患者的預后作用尚未闡明，仍需擴大樣本量，完善前瞻性研究，進一步分析AFM和ZAG在T2DM合并高血壓病情變化中的作用。

4 結論

本研究結果顯示，T2DM合并高血壓患者血清中AFM水平明顯升高，ZAG水平明顯降低，提示AFM與ZAG通過反向作用參與T2DM合并高血壓的發(fā)生發(fā)展，為T2DM合并高血壓等大血管并發(fā)癥的診治提供了新的依據與思路。