王焱皙，柯妍，鄧高丕，趙志梅

(1.深圳市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，深圳 518104；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，廣州 510000；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心，天津 300193)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性常見的一種以排卵障礙、多毛、痤瘡、不孕等為主要臨床表現(xiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病率為6%～9%[1]，占無排卵性不孕癥患者的30%～60%[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在PCOS的治療上主要以調(diào)整月經(jīng)周期，控制胰島素抵抗、緩解高雄激素血癥、促排卵為主。枸櫞酸氯米芬(CC)是治療PCOS的一線促排卵藥，在臨床中應(yīng)用廣泛。然而，其特異性的抗雌激素效應(yīng)易造成子宮內(nèi)膜菲薄、宮頸粘液粘稠，對(duì)妊娠產(chǎn)生一定的負(fù)面影響[3-4]。大量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，植入前內(nèi)膜厚度及分型是影響周期妊娠率的重要因素之一，過薄的子宮內(nèi)膜易造成胚胎種植率、臨床妊娠率降低，早期妊娠丟失率增高[5-6]。因此，在應(yīng)用CC促排卵的同時(shí)，如何改善子宮內(nèi)膜的厚度，成為了亟待解決的問題。

17β-雌二醇(17β-E2，芬嗎通)是國內(nèi)唯一一個(gè)可獲得微?；?7β-E2制劑，在圍絕經(jīng)期綜合癥中應(yīng)用廣泛。17β-E2可以經(jīng)皮吸收，口服和外用均可發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[7-8]。然而，17β-E2不同給藥方式對(duì)妊娠結(jié)局的影響尚未見報(bào)道。為此本研究通過對(duì)比17β-E2口服和陰道給藥兩種不同途徑在CC促排卵周期中的應(yīng)用，以期為臨床用藥起到指導(dǎo)作用，提升PCOS患者促排周期妊娠率。

一、資料與方法

1.研究對(duì)象：收集2018年1月至2019年2月于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心就診的符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的CC促排卵所致薄型子宮內(nèi)膜PCOS患者60例進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

本研究通過天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(NO.TYLL2016[K]字017)，納入患者均簽署知情同意書，并自愿參加本試驗(yàn)。

PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)(鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[9])：(1)稀發(fā)排卵或無排卵；(2)高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；(3)一側(cè)或雙側(cè)卵巢中直徑2～9 mm的卵泡≥12個(gè)，和(或)卵巢體積≥10 ml。上述3條中符合2條，并排除其他致雄激素水平升高的病因包括先天性腎上腺皮質(zhì)增生、Cushing綜合征、分泌雄激素的腫瘤等。

薄型子宮內(nèi)膜的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：子宮內(nèi)膜厚度在HCG日≤7 mm或自然周期尿黃體生成激素(LH)峰日內(nèi)膜厚度≤7 mm。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡22～38歲；符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)；在當(dāng)月CC誘發(fā)排卵周期中，卵泡平均直徑≥14 mm時(shí)，內(nèi)膜厚度<7 mm；輸卵管造影(HSG)顯示至少有一側(cè)輸卵管通暢；根據(jù)世界衛(wèi)生組織人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)(第五版)標(biāo)準(zhǔn)，丈夫的精液分析正常：精子濃度≥15×106/ml；前向運(yùn)動(dòng)精子率≥32%；正常形態(tài)精子率≥4%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：引起排卵障礙的其他疾病如卵巢早衰、垂體或下丘腦性閉經(jīng)、高泌乳素血癥(HPRL)，以及甲狀腺功能異常等；不能應(yīng)用雌激素的疾病如乳腺癌等；合并嚴(yán)重內(nèi)科、外科及精神類疾??；不同意簽署知情同意書。

共納入患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為17β-E2陰道給藥(陰塞組，n=30)和17β-E2口服(口服組，n=30)兩組。

2.處理方案：兩組患者均進(jìn)行生活方式調(diào)整，保持規(guī)律的作息時(shí)間，飲食清淡，控制食量，增加運(yùn)動(dòng)量。(1)17β-E2陰塞組：30名PCOS患者予CC誘發(fā)排卵(CC，50 mg，qd)，月經(jīng)周期第5天開始給藥，連續(xù)5 d。于月經(jīng)周期第10天開始經(jīng)陰道超聲下監(jiān)測(cè)卵泡。當(dāng)卵泡直徑達(dá)到14 mm、內(nèi)膜厚度<7 mm時(shí)給予芬嗎通(拜耳，德國)白片(1 mg，qd，陰塞)；卵泡直徑≥18 mm、尿LH呈陽性或弱陽性時(shí)，予HCG 10 000 U，排卵后第7天停用芬嗎通。排卵后第3天給予地屈孕酮(拜耳，德國)10 mg，Bid×10 d。(2)17β-E2口服組：30名PCOS患者予CC誘發(fā)排卵(CC，50 mg，qd×5 d，月經(jīng)周期第5天開始服用)。于月經(jīng)周期第10天開始經(jīng)陰道超聲下監(jiān)測(cè)卵泡。當(dāng)卵泡直徑達(dá)到14 mm、內(nèi)膜厚度<7 mm時(shí)給予芬嗎通白片(2 mg，qd，口服)；當(dāng)卵泡直徑≥18 mm、尿LH呈陽性或弱陽性時(shí)，予HCG 10 000 U，排卵后第7天停用芬嗎通。排卵后第3天給予地屈孕酮(10 mg，bid×10 d)。

3.觀察指標(biāo)：觀察并記錄兩組患者HCG日子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜分型、宮頸粘液評(píng)分情況及本周期妊娠情況等。同時(shí)記錄試驗(yàn)周期內(nèi)兩組患者發(fā)熱、腹瀉等不良事件發(fā)生情況。

宮頸粘液評(píng)分的方法及標(biāo)準(zhǔn)：參照“改良的Insler標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分法”[10-12]，在HCG日對(duì)受試者進(jìn)行宮頸粘液評(píng)分。具體操作如下：取膀胱截石位，常規(guī)暴露陰道、宮頸。觀察并記錄宮頸粘液量及性狀，宮頸粘液拉絲度，宮頸口開閉情況，在顯微鏡下觀察白細(xì)胞量及羊齒狀結(jié)晶，對(duì)其進(jìn)行評(píng)分。單項(xiàng)滿分為3分，總評(píng)分10～15分提示功能良好，8～10分提示功能尚可，4～7分提示功能不良，0～3分表示功能不全。

二、結(jié)果

1.兩組患者一般資料：本研究共納入患者60例，陰塞組和口服組各30例。本研究無脫落、失訪。經(jīng)比較，兩組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、月經(jīng)周期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料(-±s)

2.兩組患者用藥前后內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜類型和宮頸粘液評(píng)分比較：陰塞組用藥后前子宮內(nèi)膜厚度分別為(4.6±0.8)mm和(8.0±1.5)mm；口服組用藥前后子宮內(nèi)膜厚度分別為(5.1±1.5)mm和(6.5±1.0)mm。與同組治療前相比較，治療后內(nèi)膜厚度均顯著增加(P<0.05)；陰塞組治療后內(nèi)膜厚度顯著高于口服組治療后(P<0.05)(表2)。

陰塞組治療后子宮內(nèi)膜A型20例、B型6例、C型4例，口服組治療后子宮內(nèi)膜A型20例、B型2例、C型8例。經(jīng)χ2檢驗(yàn)兩組數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

口服組治療后宮頸粘液評(píng)分[(7.47±3.24)分]，顯著低于陰塞組治療后[(9.87±2.8)分](P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者子宮內(nèi)膜厚度、類型及宮頸粘液評(píng)分[(-±s)，n]

3.兩組患者妊娠率比較：陰塞組妊娠8例，未妊娠22例，妊娠率為26.7%；口服組妊娠4例，未妊娠26例，妊娠率為13.3%。兩組患者間妊娠率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但是陰塞組妊娠率較高。

4.不良反應(yīng)：兩組患者均未觀察到明顯的不良反應(yīng)。

三、討論

PCOS是臨床常見病、多發(fā)病，占育齡期女性排卵障礙性不孕癥的30%～60%[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)本病的發(fā)生機(jī)制尚無統(tǒng)一定論，可能與遺傳、環(huán)境、社會(huì)心理等多種因素相關(guān)[13]。PCOS在治療上需要長期管理，若任其發(fā)展，遠(yuǎn)期可能罹患心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等[14]。育齡期PCOS合并不孕癥患者，主要以調(diào)整月經(jīng)周期、控制胰島素抵抗、緩解高雄激素血癥、和超促排卵為主，輔以手術(shù)治療或輔助生殖技術(shù)等。CC是通過競爭性與下丘腦雌激素受體結(jié)合，促使GnRH脈沖式分泌增加，從而促進(jìn)卵泡的發(fā)育。但是，由于此藥的抗雌激素效應(yīng)，使其在臨床上應(yīng)用受限[3-4]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過胞飲突、超聲、宮腔鏡及基因?qū)W標(biāo)志物等方式實(shí)現(xiàn)對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的量化評(píng)價(jià)[15-17]，子宮內(nèi)膜厚度是其重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一，HCG日子宮內(nèi)膜厚度與周期妊娠率密切相關(guān)。數(shù)據(jù)顯示，在IVF周期中，若HCG日子宮內(nèi)膜厚度<6 mm，則極少能夠獲得妊娠[6]。因此，提升PCOS患者子宮內(nèi)膜的容受性在促排卵周期中顯得尤為重要。

雌激素制劑的使用，可以特異性激活子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞內(nèi)中雌激素受體(ER)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGF-R)等，促進(jìn)血管新生，改善促排卵周期中子宮內(nèi)膜的血流供應(yīng)，并通過誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜的間質(zhì)增生，有效提升子宮內(nèi)膜厚度[18]。17β-E2陰道給藥，可以不經(jīng)過體內(nèi)分解而直接發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，能夠有效地刺激內(nèi)膜生長，獲得較好的臨床妊娠率[8]。而口服給藥則需要經(jīng)過體內(nèi)的代謝，往往需要較大的劑量方可達(dá)到效果。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，在Turner綜合征女性患者中，2 mg的17β-E2口服與100 μg的17β-E2陰道給藥在干預(yù)12周后，可獲得相似的內(nèi)膜厚度[19]。傳統(tǒng)的戊酸雌二醇口服制劑需要經(jīng)過肝臟的首過效應(yīng)，生物利用度不足10%，此外戊酸雌二醇在代謝過程中形成雌酮[20]，雌酮可以激活婦女乳腺和子宮內(nèi)膜中的致癌基因，增加罹患子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[21]。研究證實(shí)，1 mg 17β-E2陰塞可以達(dá)到4 mg戊酸雌二醇口服的生物學(xué)效應(yīng)，這樣大大地降低了臨床用藥劑量，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

本實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)顯示17β-E2陰道給藥組較口服給藥相比，在HCG日獲得了較好的內(nèi)膜厚度和宮頸粘液評(píng)分，臨床妊娠率也較高。由此可見，17β-E2陰道給藥具有藥用劑量小，臨床效果好等優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣。

綜上所述，17-E2陰道用藥可顯著提升CC促排周期中PCOS患者的子宮內(nèi)膜厚度，提升臨床妊娠率。但是本研究樣本量較小，觀察周期短，因此在臨床妊娠率指標(biāo)上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，后續(xù)研究仍需要擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步驗(yàn)證17β-E2的臨床療效。