胡家瑞 余 來 宋 明

福建省廈門長(zhǎng)庚醫(yī)院骨科，福建廈門 361022

作為骨性關(guān)節(jié)炎的常見類型，膝骨關(guān)節(jié)炎較常見，隨著我國(guó)人口老齡化的急劇加重，膝骨關(guān)節(jié)炎患病率、致殘率明顯增高，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)≥65歲老年人中膝骨關(guān)節(jié)炎及其致殘率分別為80%、21.3%，損害我國(guó)居民健康安全，限制日常生活活動(dòng)，降低生活質(zhì)量，甚至加重家庭社會(huì)負(fù)擔(dān)[1-2]。就中重度膝骨關(guān)節(jié)炎患者而言，外科手術(shù)能改善關(guān)節(jié)功能，緩解疼痛，提升生活質(zhì)量水平。值得注意的是，部分術(shù)后患者伴有長(zhǎng)期慢性疼痛，對(duì)術(shù)后關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)、日常功能的鍛煉產(chǎn)生一定不良影響。因此，保守療法仍是大部分中重度膝骨關(guān)節(jié)炎患者的首選治療方法，特別是對(duì)于存在手術(shù)禁忌證的患者意義重大。鹽酸氨基葡萄糖、依托考昔是用于治療骨性關(guān)節(jié)炎的常用藥，然而單一藥物療法效果并不理想。所以聯(lián)合用藥方案的合理制訂為其治療提供了新的方向、思路。本研究隨機(jī)選擇本院82例中重度膝骨關(guān)節(jié)炎患者為研究對(duì)象，現(xiàn)分析單一藥物與聯(lián)合用藥方案的效果差異，旨在為該病后續(xù)治療提供新的理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2018年3月至2020年3月廈門長(zhǎng)庚醫(yī)院收治的82例中重度膝關(guān)節(jié)炎患者為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)法進(jìn)行分組：對(duì)照組41例，男23例，女18例，年齡40～75歲，平均（57.39±15.20）歲；病變部位：26例單膝，15例雙膝；病程3～12年，平均（8.37±2.15）年。研究組41例，男25例，女16例，年齡43～75歲，平均（58.21±16.05）歲；病變部位：29例單膝，12例雙膝；病程4～12年，平均（9.41±2.33）年。兩組患者的一般資料（平均年齡、性別結(jié)構(gòu)、病變部位、平均病程等）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：以《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年版）》[3]為依據(jù)，存在以下①+②，或是②+③+④+⑥，或是②+④+⑤+⑥項(xiàng)目，即可確診為膝骨關(guān)節(jié)炎。①經(jīng)X線檢查，可見關(guān)節(jié)間隙狹窄、軟骨下囊性變等特征表現(xiàn)；②近期（1個(gè)月內(nèi)）膝關(guān)節(jié)疼痛反復(fù)發(fā)作；③測(cè)得關(guān)節(jié)炎至少2次呈清亮，且實(shí)驗(yàn)室檢查顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜2000個(gè)/ml；④晨僵持續(xù)0.5 h及以上；⑤≥40歲；⑥日?；顒?dòng)時(shí)，伴骨擦感。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且根據(jù)X線檢查病情分級(jí)、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)調(diào)查表（Western Ontario and McMaster Osteoarthritis Index，WOMAC）[4]、關(guān)節(jié)功能分級(jí)[5]，確定為中重度膝骨關(guān)節(jié)炎（X線3～4級(jí)、WOMAC總分≥80分、關(guān)節(jié)功能分級(jí)≥3級(jí)）；②存在手術(shù)禁忌證；③神志清楚，積極配合；④無藥物過敏史；⑤患者和（或）家屬已知曉研究，自愿參與。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在表達(dá)、理解、認(rèn)知等障礙；②合并心理疾患、肝腎功能不全、惡性腫瘤、關(guān)節(jié)結(jié)核、代謝性骨病、急性創(chuàng)傷、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、半月板等疾?。虎劢诮邮芷渌幬镏委?；④研究途中因自身原因而主動(dòng)退出。

1.2 治療方法

對(duì)照組：給予鹽酸氨基葡萄糖片（四川新斯頓制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20051301，規(guī)格0.24 g/片）治療，口服0.24～0.48 g/次，3次/d，連續(xù)治療3個(gè)月。

研究組：使用依托考昔片（杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20180057，規(guī)格60 mg/片），口服120 mg/次，1次/d，聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖片（用量、用法、療程與對(duì)照組相同），連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：以WOMAC評(píng)分量表為工具，評(píng)估患者用藥前后的骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)，共24個(gè)條目，即關(guān)節(jié)活動(dòng)17項(xiàng)、疼痛5項(xiàng)、僵硬2項(xiàng)，總分96分，分值越高，骨關(guān)節(jié)炎癥越顯著。

②疼痛癥狀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：選擇視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）[6]，評(píng)估患者用藥前后的疼痛程度，分值范圍為0～10分，分值越高，疼痛越重。

③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果：采集患者用藥前后空腹?fàn)顟B(tài)條件下的靜脈血5 ml，離心處理（時(shí)間15 min、轉(zhuǎn)速3000 r/min），留取上清液，保存在-20℃冰箱內(nèi)，待測(cè)結(jié)果，包括C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）等。CRP、TNF-α、IL-1β正常 參 考值范 圍 分 別 為800～8000 μg/L、1～40 pg/ml、740～1540 pg/ml。

④不良反應(yīng)：包括惡心、腹瀉、便秘、厭食等。

⑤生活質(zhì)量的評(píng)估：采用生活質(zhì)量綜合評(píng)定問卷（Generic Quality of Life Inventory 74，GQOLI-74）[7]，對(duì)患者隨訪3個(gè)月的生活質(zhì)量狀況予以評(píng)估，共4個(gè)維度（軀體功能、心理功能、社會(huì)功能、物質(zhì)生活狀態(tài)），包括74個(gè)條目，分值范圍為80～400分，評(píng)分越高，生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者用藥前后骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)比較

治療前兩組患者WOMAC評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，兩組WOMAC評(píng)分低于用藥前，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者用藥前后骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)比較（x ± s，分）

2.2 兩組患者用藥前后疼痛癥狀比較

治療后研究組和對(duì)照組關(guān)節(jié)疼痛均有所緩解，VAS評(píng)分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且研究組疼痛緩解效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者用藥前后疼痛癥狀比較（x ± s，分）

2.3 兩組患者用藥前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

用藥前，兩組CRP、TNF-α、IL-1β水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，兩組CRP、TNF-α、IL-1β水平低于用藥前，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者用藥前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（x ± s）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

用藥期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[n（%）]

2.5 兩組患者隨訪3個(gè)月生活質(zhì)量比較

隨訪3個(gè)月，研究組GQOLI-74評(píng)分為（297.47±60.21）分，高于對(duì)照組的（185.33±41.17）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.844，P＜0.05）。

3 討論

膝骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)生后，如若不及時(shí)采取治療，隨著病情發(fā)展至中重度階段時(shí)，將會(huì)損害居民健康安全[8-9]。關(guān)于中重度膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療，以外科手術(shù)、保守療法為主，其中保守療法以氨基葡萄糖類藥物較常用，鹽酸氨基葡萄糖為代表性藥物，作為蛋白多糖合成的前體物質(zhì)，氨基葡萄糖屬于一種天然的氨基單糖，以乙?；问椒植荚陉P(guān)節(jié)軟骨、椎間盤、滑液當(dāng)中，借助刺激軟骨細(xì)胞作用，可促進(jìn)正常多聚體結(jié)構(gòu)蛋白多糖的分泌，進(jìn)而增強(qiáng)軟骨細(xì)胞修復(fù)能力，減少膠原酶、磷脂酶A2含量，保護(hù)軟骨正常形態(tài)結(jié)構(gòu)及促進(jìn)其基質(zhì)修復(fù)、重建，從而消除炎癥反應(yīng)，緩解骨關(guān)節(jié)疼痛，恢復(fù)關(guān)節(jié)活動(dòng)，延緩骨性關(guān)節(jié)炎退變進(jìn)程[10]。依托考昔屬于非甾體類抗炎藥，也是第一個(gè)選擇性環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑，因其安全、可靠及抗炎、鎮(zhèn)痛解熱特點(diǎn)而被廣泛用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病[11]。該藥物能通過抑制COX-2作用，減少前列腺素的生成，達(dá)到治療疾病的目的。另外，該藥物在不影響正常關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞功能的同時(shí)能夠逆轉(zhuǎn)炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)所致軟骨蛋白聚糖代謝失衡狀態(tài)，調(diào)節(jié)軟骨蛋白聚糖水平，改善、修復(fù)軟骨組織結(jié)構(gòu)。柴芳等[12]選擇膝骨關(guān)節(jié)炎患者作為研究對(duì)象，在其常規(guī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上輔以依托考昔口服，發(fā)現(xiàn)依托考昔的使用可有效提高患者治療效果。所以，認(rèn)為依托考昔在膝骨關(guān)節(jié)炎治療中具有良好的輔助效果。趙依娜等[13]同樣證實(shí)了依托考昔在膝骨性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練中的有效性、可行性，通過積極調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，緩解疼痛癥狀，促進(jìn)關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)及生活質(zhì)量水平的進(jìn)一步提升。本研究結(jié)果顯示，研究組WOMAC、VAS評(píng)分較對(duì)照組低，提示鹽酸氨基葡萄糖聯(lián)合依托考昔方案可有效減輕患者病情程度，改善疼痛，讓其逐步擺脫疾病帶來的困擾。

膝骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與基質(zhì)金屬蛋白酶、磷脂酶A2激活及炎性因子（白細(xì)胞介素、前列腺素E2等）含量增加所致軟骨損傷，引發(fā)炎癥反應(yīng)有關(guān)[12]。IL-1β主要是單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）、B淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK）在通過TLRs、補(bǔ)體成分、其他細(xì)胞因子（如TNF）或IL-1自身作用的微生物配體刺激后產(chǎn)生的產(chǎn)物。因?yàn)榈鞍拙厶恰ⅱ蛐湍z原蛋白是關(guān)節(jié)軟骨的重要結(jié)構(gòu)，所以IL-1β可以通過抑制其合成，促進(jìn)Ⅰ型膠原的合成，損壞關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)，引起軟骨退變，加速病情進(jìn)展。IL-1β還可通過誘導(dǎo)、促進(jìn)軟骨基質(zhì)降解的酶類基因表達(dá)，刺激成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌降解酶（聚蛋白多糖酶、基質(zhì)金屬蛋白酶等），繼而降解軟骨基質(zhì)，加重軟骨損傷。TNF-α是一種蛋白質(zhì)，分泌于軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及活化的巨噬細(xì)胞，并且參與骨破壞、滑膜炎，同時(shí)還可通過結(jié)合軟骨、滑膜細(xì)胞表面的TNF-α受體1，促進(jìn)COX-2的產(chǎn)生，刺激前列腺素E2的分泌，引發(fā)軟骨細(xì)胞、成骨產(chǎn)生過氧化反應(yīng)，破壞軟骨。CRP是一種急性蛋白，正常人體內(nèi)其含量極低，一旦機(jī)體受到感染/組織損傷，其水平明顯增高，并激活補(bǔ)體，加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬功能[13]。目前，該項(xiàng)指標(biāo)已成為機(jī)體非特異性炎性反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，同時(shí)也是預(yù)測(cè)骨關(guān)節(jié)炎的病情及預(yù)后發(fā)展的重要指標(biāo)。以往研究指出，CRP水平變化與骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，參與了炎性病變、軟骨基質(zhì)降解過程[14]。本研究結(jié)果顯示，研究組CRP、TNF-α、IL-1β水平較對(duì)照組低，提示依托考昔聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖使用可通過上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β作用，減少炎性因子對(duì)軟骨基質(zhì)的破壞，還可通過刺激膠原、蛋白聚糖核心蛋白的轉(zhuǎn)錄，降低基質(zhì)金屬蛋白酶mRNA水平，保護(hù)軟骨組織。另外，通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物的表達(dá)，能有效控制IL-1β水平，從而抑制CRP、TNF-α、IL-1β的分泌及合成，減輕軟骨破壞程度，促進(jìn)其修復(fù)、重建[15-16]。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但研究組生活質(zhì)量評(píng)分較對(duì)照組高，提示依托考昔聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖方案安全性高，并且能夠取得良好的遠(yuǎn)期效果，有助于優(yōu)化患者生活質(zhì)量。

綜上所述，依托考昔聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖方案在中重度膝骨關(guān)節(jié)炎治療中的效果是值得肯定的，對(duì)其病情恢復(fù)及預(yù)后發(fā)展起到了關(guān)鍵性指導(dǎo)作用。所以，對(duì)于中重度膝骨關(guān)節(jié)炎而言，依托考昔聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖的使用是一項(xiàng)行之有效的治療方案，值得在今后工作中進(jìn)行大力宣傳、推廣。由于本研究樣本量較少、結(jié)局指標(biāo)不完全等局限性，今后仍需開展大樣本量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。