屈振南 石偉發(fā) 陳宏斌 陳待慶 李曼彬 宋景輝 曾祥鑫 張文華

(中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院普通外科，漳州市 363200，電子郵箱：564468227@qq)

2016年我國(guó)結(jié)腸癌發(fā)病率和病死率均排在惡性腫瘤的前3位，且隨著人類平均壽命的延長(zhǎng)及醫(yī)療診斷技術(shù)的提升，老年結(jié)腸癌患者的檢出率也越來(lái)越高[1]。結(jié)腸癌根治術(shù)是治療老年結(jié)腸癌患者的主要方法，但該手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，圍術(shù)期需要長(zhǎng)時(shí)間禁食，這些均會(huì)導(dǎo)致老年患者機(jī)體免疫功能受到抑制，并持續(xù)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，進(jìn)而影響患者術(shù)后康復(fù)及預(yù)后[2]。譫妄是影響患者術(shù)后康復(fù)的重要因素之一，有研究報(bào)告，老年患者接受腹部手術(shù)后發(fā)生譫妄的概率為9%～50%，而接受結(jié)腸癌根治術(shù)的老年患者術(shù)后譫妄發(fā)生率約為13%[3-4]。Omega-3多不飽和脂肪酸是機(jī)體新陳代謝中不可或缺的營(yíng)養(yǎng)成分，研究表明，Omega-3多不飽和脂肪酸能夠改變機(jī)體血液流變狀態(tài)，具有降血壓、降血脂及抗動(dòng)脈硬化的作用，并能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，減少術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，提高患者認(rèn)知能力，穩(wěn)定情緒[5]。此外，Omega-3多不飽和脂肪酸還能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，進(jìn)而延緩腫瘤進(jìn)展[6]。本研究探討圍術(shù)期應(yīng)用Omega-3多不飽和脂肪酸對(duì)老年結(jié)腸癌患者術(shù)后早期的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、炎癥介質(zhì)、免疫功能及術(shù)后譫妄發(fā)生率的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月至2019年12月在聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院普外科診治的99例結(jié)腸癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>70歲，肝腎功能正常；(2)術(shù)前經(jīng)病理活檢診斷為結(jié)腸癌，可耐受結(jié)腸癌根治術(shù)治療；(3)術(shù)前3周內(nèi)未接受任何化療、放療、營(yíng)養(yǎng)支持、免疫調(diào)節(jié)等治療；(4)術(shù)前1年內(nèi)未經(jīng)歷大手術(shù)，特別是脾臟切除術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)Omega-3多不飽和脂肪酸或其他脂肪乳過(guò)敏的患者；(2)存在糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退及其他器官慢性消耗疾病，術(shù)前存在認(rèn)知功能障礙的患者；(3)存在腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無(wú)法接受手術(shù)的患者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將患者分為觀察組52例與對(duì)照組47例，兩組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均簽署知情同意告知書。

表1 兩組患者基本資料的比較

1.2 方法 兩組患者術(shù)前7 d開始均在門診接受腸外營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療,按正常成人熱量基本需求量給予熱量104.6 KJ(25 kCal)/(kg·d)，按糖脂比1 ∶1計(jì)算，供氮14 g/d，并補(bǔ)充足量的電解質(zhì)、微量元素和維生素，其中觀察組患者給予含10% Omega-3多不飽和脂肪酸制劑(費(fèi)森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，批號(hào)：16PH8600)100 mL進(jìn)行腸外營(yíng)養(yǎng)，2次/d；對(duì)照組患者按0.2 g/(kg·d)給予中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑(費(fèi)森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，批號(hào)：80PG305X)進(jìn)行腸外營(yíng)養(yǎng)，其余熱量均通過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)直至術(shù)前第3天；術(shù)前1～3 d兩組患者均只接受腸外營(yíng)養(yǎng)，其中觀察組患者給予中/長(zhǎng)鏈脂肪乳1.0 g/(kg·d)+10% Omega-3多不飽和脂肪酸制劑100 mL，2次/d，對(duì)照組患者給予中/長(zhǎng)鏈脂肪乳1.0 g/(kg·d)+200 mL 5%葡萄糖氯化鈉注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：2010060521)，2次/d。術(shù)后兩組患者均按30 kcal/(kg·d)給予熱量,術(shù)后第1～3 d均只給予腸外營(yíng)養(yǎng)，其營(yíng)養(yǎng)方案與術(shù)前1～3 d的方案一致；術(shù)后4～7 d給予腸外營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，其方案與術(shù)前第4～7天的方案一致。

1.3 觀察指標(biāo) (1)營(yíng)養(yǎng)狀況：比較兩組患者治療前、術(shù)后第3天、術(shù)后第7天的血清總蛋白、白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等營(yíng)養(yǎng)狀況指標(biāo)水平；總蛋白正常值為60～80 g/L，白蛋白正常值為35～55 g/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白的正常值為2.2～4.0 mg/L。(2)炎癥介質(zhì)：比較兩組患者治療前、術(shù)后第3天、術(shù)后第7天、術(shù)后1個(gè)月的血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、降鈣素原等炎癥介質(zhì)水平。(3)免疫功能：比較兩組患者治療前、術(shù)后第3天、術(shù)后第7天、術(shù)后1個(gè)月的血清T細(xì)胞亞群中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指標(biāo)水平；CD3+正常值為95.5～286/mL，CD4+正常值為45～144/mL,CD8+正常值為32～125/mL,CD4+/CD8+正常值為1.00～2.87。(4)比較兩組患者術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后3個(gè)月并發(fā)癥(包括吻合口瘺、腹腔或切口感染等)及術(shù)后1個(gè)月譫妄的發(fā)生情況。術(shù)后譫妄診斷采用美國(guó)精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)第4版(DSM-Ⅳ)[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 意識(shí)障礙：對(duì)環(huán)境認(rèn)識(shí)的清晰度降低，伴注意力集中、持久或變換目標(biāo)能力降低；② 認(rèn)知的改變：如記憶缺陷、定向不全、言語(yǔ)障礙，或出現(xiàn)知覺障礙，又不能用已有的癡呆來(lái)解釋；③ 精神癥狀：在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的一般數(shù)小時(shí)或數(shù)天，并在1 d內(nèi)有所波動(dòng)；④ 病史、體檢或輔助檢查提供的證據(jù)表明，上述癥狀是由身體非器質(zhì)性病變引起的。符合以上4項(xiàng)即可診斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用(x±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析(球形檢驗(yàn)校正采用的Huynh-Feldt法)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(百分比)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者營(yíng)養(yǎng)狀況指標(biāo)水平的比較 兩組患者的血清總蛋白、白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=12.324，P組間=0.001；F組間=55.412，P組間<0.001；F組間=63.155，P組間=0.001)，其中觀察組患者術(shù)后3 d、7 d的血清總蛋白、白蛋白水平均高于對(duì)照組，而血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)；兩組患者的血清總蛋白、白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平均有隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=33.652，P時(shí)間<0.001；F時(shí)間=8.114，P時(shí)間<0.001；F時(shí)間=66.158，P時(shí)間<0.001)；分組與時(shí)間均無(wú)交互效應(yīng)(F交互=45.321，P交互=0.236；F交互=135.628，P交互=0.357；F交互=6.146，P交互=0.439)。見表2。

表2 兩組患者營(yíng)養(yǎng)狀況指標(biāo)水平的比較(x±s)

2.2 兩組患者炎癥介質(zhì)指標(biāo)水平的比較 兩組患者的血清CRP、IL-6、TNF-α、降鈣素原水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=120.325，P組間=0.001；F組間=3.697，P組間<0.001；F組間=21.125，P組間=0.002；F組間=35.154，P組間=0.004)，其中觀察組術(shù)后3 d、7 d及1個(gè)月時(shí)的血清CRP、IL-6、TNF-α水平，以及術(shù)后3 d、7 d的降鈣素原水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)；兩組患者的血清CRP、IL-6、TNF-α、降鈣素原水平均有隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=66.987，P時(shí)間<0.001；F時(shí)間=14.365，P時(shí)間=0.001；F時(shí)間=11.032，P時(shí)間=0.002；F時(shí)間=22.325，P時(shí)間<0.001)；分組與時(shí)間均無(wú)交互效應(yīng)(F交互=8.648，P交互=0.658；F交互=82.684，P交互=0.654；F交互=22.253，P交互=0.333；F交互=125.364，P交互=0.084)。見表3。

表3 兩組患者炎癥介質(zhì)指標(biāo)水平的比較(x±s)

續(xù)表3

2.3 兩組患者免疫功能指標(biāo)水平的比較 兩組患者的血清CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=78.564，P組間<0.001；F組間=36.552，P組間<0.001；F組間=21.365，P組間=0.001；F組間=11.362，P組間=0.002)，其中觀察組術(shù)后3 d、7 d及1個(gè)月時(shí)的血清CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組(均P<0.05)；兩組患者的血清CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+均有隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=23.266，P時(shí)間=0.004；F時(shí)間=22.255，P時(shí)間<0.001；F時(shí)間=3.645，P時(shí)間=0.001；F時(shí)間=16.353，P時(shí)間<0.001)；分組與時(shí)間均無(wú)交互效應(yīng)(F交互=12.394，P交互=0.446；F交互=364.545，P交互=0.836；F交互=8.656，P交互=0.463；F交互=232.115，P交互=0.256)。見表4。

表4 兩組患者免疫功能指標(biāo)水平的比較(x±s)

2.4 兩組患者術(shù)后住院時(shí)間、并發(fā)癥及譫妄發(fā)生率的比較 觀察組患者術(shù)后住院時(shí)間及術(shù)后吻合口瘺、切口感染、譫妄的發(fā)生率均短于或低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者術(shù)后住院時(shí)間、并發(fā)癥及譫妄發(fā)生率的比較

3 討 論

腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)需要廣泛切除病變結(jié)腸及部分正常的結(jié)腸，給結(jié)腸癌患者帶來(lái)較大的創(chuàng)傷，且手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，容易導(dǎo)致老年結(jié)腸癌患者術(shù)后機(jī)體呈過(guò)度炎癥反應(yīng)，使免疫功能受到抑制，影響患者預(yù)后[8]。因此，如何減輕結(jié)腸癌術(shù)后的炎癥反應(yīng)和增強(qiáng)患者免疫力是國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。Omega-3多不飽和脂肪酸是脂肪酸的第一個(gè)雙健在其分子式碳鏈甲基端開始數(shù)第3位碳原子，由二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸構(gòu)成[9]。目前的圍術(shù)期營(yíng)養(yǎng)指南均推薦給予胃腸道腫瘤術(shù)后早期患者使用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑支持治療，并且推薦使用含有Omega-3多不飽和脂肪酸的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑[10-11]。Omega-3多不飽和脂肪酸具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)Omega-3多不飽和脂肪酸可增加一氧化氮的生成，從而增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)，對(duì)心血管疾病具有預(yù)防保護(hù)作用，而且可以改善血管內(nèi)皮功能[12]。(2)Omega-3多不飽和脂肪酸可減輕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Ⅰ型糖尿病、多發(fā)性硬化癥患者的免疫反應(yīng)[13]，高濃度的Omega-3多不飽和脂肪酸可提高機(jī)體的G蛋白偶聯(lián)受體120(G-protein coupled receptor 120， GPR120)水平，使GPR120耦合游離脂肪酸，并抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活化激酶1結(jié)合蛋白1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活化激酶1活化，從而抑制自身免疫性疾病中核因子κB相關(guān)促炎信號(hào)通路[14-15]。(3)Omega-3多不飽和脂肪酸可以預(yù)防結(jié)直腸癌，或改善患者預(yù)后。Aglago等[16]研究發(fā)現(xiàn)，定期食用推薦用量的魚類可減少結(jié)直腸癌的發(fā)生，而魚類富含Omega-3多不飽和脂肪酸；還有研究發(fā)現(xiàn)，高劑量的Omega-3多不飽和脂肪酸攝入可以提高Ⅲ期野生型KRAS突變的結(jié)腸癌患者的生存率[17]。(4)Omega-3多不飽和脂肪酸可以延緩神經(jīng)組織的降解，有助于維持健康的軸突和突觸結(jié)構(gòu)[18]。

吻合口瘺是結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)生概率高達(dá)37%[19]。有研究表明， Omega-3多不飽和脂肪酸可減少結(jié)直腸術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率[20-22]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者術(shù)后吻合口瘺、切口感染發(fā)生率均低于對(duì)照組(均P<0.05)，與上述研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果還顯示，觀察組術(shù)后3 d、7 d及1個(gè)月時(shí)的血清CRP、IL-6、TNF-α水平，以及術(shù)后3 d、7 d的降鈣素原水平均低于對(duì)照組，且觀察組術(shù)后3 d、7 d及1個(gè)月時(shí)的血清CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組(均P<0.05)，說(shuō)明圍術(shù)期給予Omega-3多不飽和脂肪酸行腸外營(yíng)養(yǎng)支持可減輕老年結(jié)腸癌患者術(shù)后的炎癥反應(yīng)，并提高患者的免疫能力，其原因可能為Omega-3多不飽和脂肪酸可以抑制T細(xì)胞的抗原提呈、活化和增殖，降低細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)，改善生物活性脂質(zhì)介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，從而影響T細(xì)胞的遷移能力[23-25]。

譫妄是老年患者術(shù)后常見的精神性并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。有研究表明，Omega-3多不飽和脂肪酸可改善小鼠的認(rèn)知功能[26]。本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后譫妄發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明圍術(shù)期應(yīng)用Omega-3多不飽和脂肪酸可降低老年結(jié)腸癌根治術(shù)患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率。Omega-3多不飽和脂肪酸改善認(rèn)知功能的機(jī)制考慮與以下幾種情況有關(guān)[27]：Omega-3多不飽和脂肪酸是抗炎二十烷類藥物的前體，并能誘導(dǎo)分解素和神經(jīng)保護(hù)素的合成；Omega-3多不飽和脂肪酸對(duì)血管內(nèi)皮功能具有保護(hù)作用，可增加腦血流量；Omega-3多不飽和脂肪酸可維持健康的軸突和突觸結(jié)構(gòu)。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者術(shù)后3 d、7 d的血清總蛋白、白蛋白水平均高于對(duì)照組，而血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)，與滕向龍等[28]的研究結(jié)果相似，說(shuō)明圍術(shù)期應(yīng)用Omega-3多不飽和脂肪酸可提高患者的營(yíng)養(yǎng)水平。本研究中，觀察組患者術(shù)后住院時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.05)，可能與觀察組患者術(shù)后炎癥反應(yīng)輕、免疫功能及營(yíng)養(yǎng)水平較高、并發(fā)癥發(fā)生率較低有關(guān)。

綜上所述，在老年結(jié)腸癌根治術(shù)患者的圍術(shù)期應(yīng)用Omega-3多不飽和脂肪酸，可減輕患者術(shù)后早期的炎癥反應(yīng)，提高患者免疫能力及營(yíng)養(yǎng)水平，降低術(shù)后吻合口瘺、切口感染及譫妄的發(fā)生率，促進(jìn)患者早期康復(fù)。