孫衛(wèi)國(guó) 楊德文 郝 強(qiáng) 孫開(kāi)旺 尚建軍 王順超

(內(nèi)蒙古包頭市第四醫(yī)院創(chuàng)傷手外科，包頭市 014030，電子郵箱：sunweiguo023@163.com)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是骨科常見(jiàn)的慢性關(guān)節(jié)疾病，以膝關(guān)節(jié)軟骨退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為主要病理變化，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬，晚期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)積液、畸形等表現(xiàn)，對(duì)患者的工作和生活造成極大的影響[1-2]。炎癥是引起膝關(guān)節(jié)軟骨退行性變的重要原因，KOA患者均存在不同程度的微炎癥狀態(tài)，而炎癥亦是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，可增加KOA患者心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[3-5]。目前臨床上主要通過(guò)影像學(xué)檢查來(lái)判斷心血管疾病的發(fā)生情況，但影像學(xué)檢查存在價(jià)格貴、靈敏度差等諸多不足，且多在出現(xiàn)明顯病變時(shí)才可檢測(cè)[6]。因此，尋求簡(jiǎn)單、靈敏度高的血液檢測(cè)指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)KOA患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)及時(shí)采取有效的干預(yù)措施具有重要意義。軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(cartilage oligomeric matrix protein，COMP)作為軟骨代謝標(biāo)志物，是反映骨與軟骨破壞的敏感性血清指標(biāo)[7]。研究表明，COMP存在于血管壁基質(zhì)中，參與血管鈣化的發(fā)生[8]。雖然目前已有較多關(guān)于COMP與心血管疾病關(guān)系的研究，但關(guān)于COMP預(yù)測(cè)KOA患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究較少。因此，本研究探討COMP對(duì)KOA患者心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)作用，旨在為KOA患者心血管疾病的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2016年1月我院收治的158例KOA患者作為研究組，其中男性63例，女性95例，年齡45～75(60.25±6.20)歲，病程1～8(4.28±1.21)年；有吸煙史47例，有飲酒史50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[9]中KOA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)入院前6個(gè)月內(nèi)無(wú)關(guān)節(jié)手術(shù)史及藥物治療史；(3)無(wú)心血管疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在其他部位關(guān)節(jié)疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及外傷性骨損傷者；(2)伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙者；(3)合并內(nèi)分泌、神經(jīng)源性關(guān)節(jié)炎及全身代謝性疾病者。另選取同期我院100例健康體檢者作為對(duì)照組，其中男性45例，女性55例，年齡42～75(59.54±6.45)歲；有吸煙史36例，有飲酒史42例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡45～80歲；(2)經(jīng)健康檢查時(shí)確定無(wú)關(guān)節(jié)疼痛障礙及心血管疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠期、哺乳期女性；(2)伴有全身慢性炎癥、免疫性疾病者。兩組研究對(duì)象的性別、年齡、吸煙史、飲酒史比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均對(duì)本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集：收集KOA患者住院期間的相關(guān)指標(biāo)，包括性別、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)指數(shù)、年齡、病程、Kellgren-Lawrence(K-L)分級(jí)、收縮壓、舒張壓、生化指標(biāo)[COMP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、PLT計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、空腹血糖]檢測(cè)結(jié)果。吸煙史判斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：吸煙指數(shù)≥1，吸煙指數(shù)=每天吸煙支數(shù)×年數(shù)。飲酒史判斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：自調(diào)查時(shí)間點(diǎn)算起的前1年，有飲酒行為(不考慮酒精含量及飲酒類型)即定義為有飲酒史。

1.2.2 血清COMP水平的檢測(cè)：研究組患者于入院后24 h內(nèi)、對(duì)照組于體檢時(shí)，分別抽取空腹靜脈血3 mL，加入抗凝試管中室溫靜置2 h，3 000 r/min離心15 min留取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清COMP水平，試劑盒購(gòu)于武漢明德生物科技股份有限公司(批號(hào)：654712)。

1.2.3 隨訪及分組：研究組患者出院后均隨訪36個(gè)月，觀察隨訪期間有無(wú)心血管疾病發(fā)生，主要包括動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和/或充血性心力衰竭。動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]：根據(jù)典型臨床癥狀，結(jié)合復(fù)診時(shí)的心電圖、心肌酶學(xué)、冠狀動(dòng)脈造影等檢查發(fā)現(xiàn)心肌缺血或冠脈阻塞證據(jù)；和/或根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或腦CT、MRI證實(shí)存在腦缺血發(fā)作、腦梗死或腦出血；和/或根據(jù)肢端疼痛、間歇性跛行等行四肢動(dòng)脈多普勒超聲檢查顯示存在周圍血管病變；和/或根據(jù)頸動(dòng)脈超聲檢查證實(shí)存在斑塊。充血性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]：呼吸困難伴頸靜脈壓升高、肺移動(dòng)性濕啰音或肺靜脈高壓或心臟超聲提示左心射血分?jǐn)?shù)≤40%。研究組患者在隨訪期間失訪21例，其中男性9例，女性12例，故最終納入137例患者。將發(fā)生心血管疾病的48例患者作為患心血管疾病組，其余89例納入未患心血管疾病組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組設(shè)計(jì)兩樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic回歸模型分析KOA患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響因素；繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評(píng)估COMP水平對(duì)KOA患者心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，計(jì)算曲線下面積(area under the curve，AUC)，AUC值>0.85表示診斷性能較高，0.70≤AUC值≤0.85表示有一定診斷性，AUC值<0.70表示診斷性能較差。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究組與對(duì)照組血清COMP水平的比較 研究組的血清COMP水平為(12.58±3.58)U/L，高于對(duì)照組的(6.85±1.50)U/L(t=15.162，P<0.001)。

2.2 患心血管疾病組與未患心血管疾病組血清COMP水平及一般資料的比較 患心血管疾病組和未患心血管疾病組患者的性別、吸煙史、飲酒史、Kellgren-Lawrence分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)占比、病程、收縮壓、舒張壓、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、RF、ESR、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、空腹血糖水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；而患心血管疾病組的體質(zhì)指數(shù)、年齡、COPM、CRP水平均大于或高于未患心血管疾病組，HDL-C水平低于未患心血管疾病組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 患心血管疾病組與未患心血管疾病組觀察指標(biāo)的比較

2.3 影響KOA患者發(fā)生心血管疾病的多因素Logistic回歸分析 將2.2中的所有因素作為自變量，KOA患者是否發(fā)生心血管疾病作為因變量(發(fā)生=1，未發(fā)生=0)，進(jìn)行Logistic回歸分析，賦值情況見(jiàn)表2。結(jié)果顯示，體質(zhì)指數(shù)、年齡、COMP水平、CRP水平、HDL-C水平均是影響KOA患者發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 賦值表

表3 影響KOA患者發(fā)生心血管疾病的多因素Logistic回歸分析

2.4 血清COMP水平對(duì)KOA患者發(fā)生心血管疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清COMP水平預(yù)測(cè)KOA患者發(fā)生心血管疾病的AUC為0.881(95%CI：0.725,0.921)，最佳截?cái)帱c(diǎn)為13.44 U/L，對(duì)應(yīng)的靈敏度為81.25%(39/48)，特異度為76.40%(68/89)，準(zhǔn)確度為78.10%(107/137)。見(jiàn)圖1。

圖1 COMP水平預(yù)測(cè)KOA患者發(fā)生心血管疾病的ROC曲線

3 討 論

KOA是一種慢性退行性疾病，多見(jiàn)于中老年人，KOA的發(fā)生涉及全身及局部多種因素，包括炎癥反應(yīng)、軟骨營(yíng)養(yǎng)、代謝異常、高齡、外傷、過(guò)勞、肥胖等。KOA的病理變化表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨局部軟化、糜爛，繼發(fā)骨膜、關(guān)節(jié)囊及關(guān)節(jié)周圍肌肉改變，關(guān)節(jié)面生物應(yīng)力平衡失調(diào)，并形成惡性循環(huán)，引起疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、活動(dòng)受限，嚴(yán)重影響患者的正常工作和生活[14]。心血管疾病的發(fā)生與年齡、肥胖、炎癥等因素有關(guān)，其病因與KOA存在重疊，二者合并發(fā)生時(shí)，對(duì)患者健康和生活質(zhì)量的影響增加[15]。因此，選取靈敏度較高的因子預(yù)測(cè)KOA患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)對(duì)做好心血管疾病的防治管理具有重要意義。

COMP是一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，在關(guān)節(jié)軟骨、滑膜、肌腱、骨骼等組織中廣泛存在，能與其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白結(jié)合，催化Ⅱ型膠原的聚合[16]。在骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等骨關(guān)節(jié)炎疾病中，COMP既可被正常組織降解，也可被增生的病理組織合成，其在組織液及血液循環(huán)中的濃度升高，是骨關(guān)節(jié)疾病診療及預(yù)后判斷的常用指標(biāo)[17]。隨著對(duì)COMP研究的不斷深入，有研究發(fā)現(xiàn)COMP是人體血管壁的正常組成成分，能影響平滑肌的表型轉(zhuǎn)化，維持血管穩(wěn)態(tài)[18]。研究表明，COMP可在基質(zhì)水解酶的作用下發(fā)生降解，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)化，促進(jìn)血管內(nèi)膜增生和中膜鈣化，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過(guò)程[19]。劉聰輝等[20]研究認(rèn)為COMP參與血管鈣化的過(guò)程，血清COMP水平的變化可在一定程度上預(yù)測(cè)心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，研究組和患心血管疾病組的血清COMP水平分別高于對(duì)照組和未患心血管疾病組，且患心血管疾病組的體質(zhì)指數(shù)、年齡大于未患心血管疾病組，CRP水平高于未患心血管疾病組，HDL-C水平低于未患心血管疾病組(均P<0.05)，說(shuō)明血清COMP水平、體質(zhì)指數(shù)、年齡、CRP水平、HDL-C水平與KOA患者心血管疾病的發(fā)生有關(guān)。

本研究Logistic回歸分析結(jié)果顯示，體質(zhì)指數(shù)增高、年齡增大，以及COMP、CRP、HDL-C水平升高均是導(dǎo)致KOA患者發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，提示除體質(zhì)指數(shù)、年齡、CRP、HDL-C這些影響心血管疾病發(fā)生的常規(guī)因素外，COMP水平升高也可增加KOA患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這可能是因?yàn)镵OA患者的軟骨退化，骨膜、關(guān)節(jié)囊發(fā)生損傷，且存在骨質(zhì)增生，導(dǎo)致COMP被大量釋放進(jìn)入血液，促進(jìn)血管壁的鈣化，從而參與動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。研究表明， COMP是人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、狹窄斑塊及不同動(dòng)脈硬化斑塊基質(zhì)的重要組成成分[22]。因此，血清COMP水平越高，KOA患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)越大。何雨峰等[23]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者的COMP水平高于正常人群，是冠狀動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈鈣化有較高的價(jià)值。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，COMP水平預(yù)測(cè)KOA患者發(fā)生心血管疾病的AUC為0.881，靈敏度為81.02%，特異度為76.64%，準(zhǔn)確度為78.10%，說(shuō)明COMP水平對(duì)預(yù)測(cè)KOA患者心血管疾病的發(fā)生具有較高的價(jià)值。

綜上所述，KOA患者血清COMP水平的異常升高，血清COMP升高是KOA患者發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)因素，其或可作為預(yù)測(cè)KOA患者心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。然而，本研究存在樣本量較小、隨訪時(shí)間較短等不足，今后仍需進(jìn)一步實(shí)施多中心、多病例、長(zhǎng)時(shí)間隨訪的研究，以獲得更加豐富、全面的數(shù)據(jù)，為KOA患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)提供更加客觀的參考。