馬 強(qiáng)， 楊仁義， 歐陽心怡， 周德生

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007)

帕金森病是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，絕大多數(shù)患者受到非運(yùn)動癥狀的困擾，以自主神經(jīng)功能障礙發(fā)生率最高，約占70%～80%，貫穿病情始終[1]。其中，胃排空延遲最為常見，在發(fā)病早、晚期均可出現(xiàn)，發(fā)生率為70%～100%[2-3]，西醫(yī)治療時常予以多潘立酮、尼扎替丁等藥物緩解消化道癥狀，但療效相對有限[4]。

中醫(yī)學(xué)將帕金森病胃排空延遲歸屬于“顫證”“痞滿”范疇，認(rèn)為脾胃虛弱而失其升降之職，氣機(jī)不暢，中氣不足，脘腹脹滿而為病，因此脾胃虛弱為其主要證型之一[5]，常以益氣健脾、升陽舉陷之補(bǔ)中益氣湯治之，隨癥加減，臨床上取得了較好的療效。因此，本研究考察補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合多潘立酮對帕金森病胃排空延遲脾胃虛弱證患者的臨床療效及其可能的作用機(jī)制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019年9月至2020年12月就診于湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、消化內(nèi)科的80例患者。隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組40例，剔除或脫落共4例，其中對照組3例，觀察組1例，最終分別納入37、39例，2組年齡、性別、病程、BMI、帕金森病分型、合并疾病、帕金森綜合評分量表第三部分(UPDRS Ⅲ)評分[6]、Hoehn-Yahr分期[7]等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。研究經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理審查委員會批準(zhǔn)(HN-LL-KYSB-2019-244)。

表1 2組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)

1.2.1.1 帕金森病 參照《神經(jīng)病學(xué)(第3版)》[8]，(1)中老年患者；(2)緩慢進(jìn)展性病程；(3)運(yùn)動遲緩；(4)具有靜止性震顫、肌強(qiáng)直及姿勢平穩(wěn)障礙癥狀中的1項；(5)偏側(cè)起??；(6)對左旋多巴治療敏感。

1.2.1.2 胃排空延遲 參照羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)[9]，(1)存在餐后飽脹、餐后上腹痛、餐后上腹燒灼感、食欲減退、惡心、嘔吐、便秘臨床癥狀中的至少2項；(2)X線鋇劑、腹部彩超、胃電圖、胃排空閃爍掃描等輔助檢查提示胃排空延遲；(3)胃腸道無器質(zhì)性病理改變。

1.2.2 中醫(yī) 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)(第九版)》[10]“顫證”“痞滿”病及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]，主癥包括(1)肢體顫動或搖動，不能自制，甚者顫動不止，四肢強(qiáng)急；(2)脘腹?jié)M悶不舒，食少不饑，觸之無形，按之柔軟，壓之無痛；(3)多發(fā)于中老年人；(4)動作笨拙，活動減少，語言緩慢不清，或伴有多汗、流涎、神識呆滯等；(5)反復(fù)發(fā)作，餐后加重，時輕時重，次癥包括(1)喜溫喜按；(2)納呆便溏；(3)神疲乏力；(4)少氣懶言；(5)語聲低微；(6)面色萎黃，舌質(zhì)淡或淡紅，苔薄白，脈細(xì)弱，結(jié)合舌脈象，同時滿足主癥中5項并至少滿足次癥中2項，即可診斷為脾胃虛弱證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)滿足“1.2”項下診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡45～85歲；(3)入組前1個月未服用過影響胃排空的藥物(如抗膽堿能類、選擇性組胺H2受體拮抗劑、胃黏膜保護(hù)劑等)；(4)神志清楚，精神狀態(tài)一般，生命體征穩(wěn)定；(5)患者及其家屬了解本研究，自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并胃腸道器質(zhì)性病變(如胃炎、消化性潰瘍、腸梗阻等)或有消化道手術(shù)史；(2)正在服用或長期服用其他影響胃排空的藥物；(3)合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤；(4)1個月內(nèi)參與其他藥物臨床試驗(yàn)；(5)對研究藥物過敏、不耐受或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.5 剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn) (1)依從性差，未規(guī)律服藥或違背本研究方案；(2)治療期間出現(xiàn)過敏、不耐受或嚴(yán)重不良反應(yīng)；(3)自愿退出本研究；(4)基礎(chǔ)疾病進(jìn)行性加重。

1.6 治療手段 參照《中國帕金森病治療指南(第三版)》[12]，2組患者均予以帕金森病常規(guī)治療，包括復(fù)方左旋多巴、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶B型抑制劑(MAO-BI)、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMTI)、抗膽堿能藥、金剛烷胺等，治療方案由2位神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師根據(jù)患者具體臨床癥狀及病情共同制定。

對照組在帕金森病常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用多潘立酮片(西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10910003，10 mg)，每次1片，飯前15～30 min口服，每天3次，療程1個月。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用補(bǔ)中益氣湯，組方藥材黃芪20 g，白術(shù)、升麻、雞血藤、鉤藤各15 g，天麻、柴胡各12 g，黨參、當(dāng)歸各10 g，甘草、陳皮各6 g，均購自湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房，質(zhì)量均符合2020年版《中國藥典》規(guī)定，由湖南中醫(yī)藥附屬醫(yī)院中藥房代煎，先武火后文火熬制成200 mL藥液，等體積分裝為2袋，每袋100 mL，每天早晚餐后30 min各溫服1次，每次100 mL，療程1個月。

1.7 指標(biāo)觀察

1.7.1 胃腸道癥狀評分 于治療前后參照胃腸道癥狀定量表(GSRS)[13]、帕金森病非運(yùn)動癥狀評價量表(NMSS)[14]制定胃腸道癥狀評分量表，包括餐后飽脹、餐后上腹痛、餐后上腹燒灼感、食欲減退、惡心、嘔吐、便秘，在嚴(yán)重程度方面，無癥狀計為0分，輕度(出現(xiàn)癥狀，輕微不適)計為1分，中度(出現(xiàn)癥狀，一定痛苦)計為2分，重度(出現(xiàn)癥狀，極大痛苦)計為3分；頻率方面，極少(每周<1次)計為1分，經(jīng)常(每周1次)計為2分，頻繁(每周數(shù)次)計為3分，非常頻繁(每天數(shù)次或持續(xù)存在)計為4分，各癥狀總分=嚴(yán)重程度評分×頻率評分，范圍0～12分，分?jǐn)?shù)越高，胃腸道癥狀越嚴(yán)重。

1.7.2 胃排空試驗(yàn) 胃排空試驗(yàn)前8 h患者禁食禁水，20 min內(nèi)完成試驗(yàn)餐，進(jìn)食階段間斷性服用5個含有硫酸鋇的膠囊，禁食禁水，通過腹部X射線檢查觀察胃中硫酸鋇殘留情況，計算4 h胃排空率。

1.7.3 胃電圖檢查 于治療前后采用XDJ-S8型消化道動力檢測儀檢測胃電圖，檢查前48 h患者停用影響胃動力藥物，同時禁食4 h或1夜，清晨囑咐患者取平臥位，設(shè)定采樣時間為30 min，電極位置皮膚用清水清洗干凈后用酒精擦洗以降低皮膚阻抗，沿著胃軸線放置2個電極，同時在患者右側(cè)腹部及正中電極同一水平位置放置參考電極片，囑咐患者進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐(2兩面包或1包方便面和飲用水)，進(jìn)食后再記錄60 min，記錄胃電振幅、胃電頻率、胃電節(jié)律。

1.7.4 中醫(yī)證候評分 于治療前后以中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，即帕金森病胃排空延遲屬中醫(yī)“顫證”“痞滿”范疇，主癥包括肢體顫動或搖動等5項，次癥包括喜溫喜按等6項，根據(jù)患者出現(xiàn)相應(yīng)癥狀的病情程度，主癥、次癥均設(shè)定為4個等級，分別為無、輕、中、重，前者分別對應(yīng)為0、2、4、6分，后者分別對應(yīng)0、1、2、3，中醫(yī)證候評分=主癥評分+次癥評分，總分0～48分，分?jǐn)?shù)越高，脾胃虛弱證程度越高。

1.7.5 胃腸激素水平 于治療前后采用酶聯(lián)免疫(ELISA)試劑盒檢測血清胃動素(MTL)、P物質(zhì)(SP)、生長抑素(SS)、血管活性腸肽(VIP)水平，相關(guān)試劑盒購自上海哈靈生物有限公司，批號分別為HL10129、HL10333、HL10269、HL10686。

1.8 療效評價 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行，療效比=[(治療前中醫(yī)證候評分-治療后中醫(yī)證候評分)/治療前中醫(yī)證候評分]×100%。(1)痊愈，療效比≥95%，餐后飽脹、餐后上腹痛、餐后上腹燒灼感、食欲減退、惡心、嘔吐、便秘等臨床癥狀基本消失；(2)顯效，70%≤療效比<95%，臨床癥狀明顯減輕；(3)有效，30%≤療效比<70%，臨床癥狀稍減輕；(4)無效，療效比<30%，臨床癥狀無明顯改善，甚至加重。總有效率=[(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié)果

2.1 胃腸道癥狀評分 治療后，2組胃腸道癥狀評分降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者胃腸道癥狀評分比較

2.2 胃排空率、胃電圖指標(biāo)、中醫(yī)證候評分 治療后，2組中醫(yī)證候評分降低(P<0.05)，胃排空率、胃電振幅、胃電頻率、胃電節(jié)律升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組胃排空率、胃電圖指標(biāo)、中醫(yī)證候評分比較

2.3 胃腸激素水平 治療后，2組MTL、SP水平升高(P<0.05)，SS、VIP水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表4。

表4 2組胃腸激素水平比較

2.4 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 2組臨床療效比較[例(%)]

3 討論

帕金森胃排空延遲是由多種原因引起的胃動力減弱，臨床治療時常通過阻斷胃腸道多巴胺D2受體來促進(jìn)胃腸蠕動，恢復(fù)胃張力，促進(jìn)胃排空[15]，但作用相對單一，往往達(dá)不到臨床預(yù)期，從而限制了其應(yīng)用。循證醫(yī)學(xué)指出[16]，西醫(yī)治療帕金森病胃排空延遲療效相對有限，故中西醫(yī)聯(lián)合用藥模式可能是當(dāng)前治療本病的突破口。中醫(yī)認(rèn)為，脾胃虛弱、中氣不足是帕金森病胃排空延遲的關(guān)鍵病機(jī)，也是其主要證型之一，基于“內(nèi)傷脾胃，百病由生”理論，采用具有益氣健脾、升陽舉陷功效的補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合多潘立酮的中西醫(yī)結(jié)合治療方案，將有望進(jìn)一步提高臨床療效，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化提供新思路。

腦腸肽是一類存在于胃腸和神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)雙重分布的肽類激素，可對胃腸道平滑肌進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)。MTL作為腦腸肽激素之一，可誘發(fā)胃腸移行性運(yùn)動復(fù)合波Ⅲ相，激活胃腸電活動與機(jī)械運(yùn)動，刺激胃腸道平滑肌與括約肌收縮及小腸的分節(jié)運(yùn)動，促進(jìn)胃排空[17]；SP是重要的興奮型胃腸激素，能促進(jìn)胃腸道平滑肌強(qiáng)烈收縮，刺激結(jié)腸運(yùn)動[18]；SS是由下丘腦分泌的廣泛分布于胃腸道及全身組織的腦腸肽，能抑制消化過程復(fù)合波及胃泌素的釋放，抑制胃酸和胃蛋白酶分泌，影響腺苷酸環(huán)化酶活性，減緩胃腸運(yùn)動，降低胃動力，抑制胃排空[19]；VIP是一種存在于中樞神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，能介導(dǎo)Oddi括約肌松弛，激活胃腸道抑制性迷走神經(jīng)反射，舒張腸道平滑肌，抑制胃排空[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合多潘立酮干預(yù)后臨床癥狀、胃電節(jié)律、中醫(yī)證候評分改善程度均優(yōu)于單用多潘立酮，并可顯著升高血清MTL、SP水平，降低SS、VIP水平，促進(jìn)胃排空，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)胃腸道激素、正向激活胃腸道蠕動、促進(jìn)胃排空有關(guān)，具體仍有待進(jìn)一步考察。

綜上所述，補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合多潘立酮對帕金森病排空延遲脾胃虛弱證患者的臨床療效聯(lián)合，可為相關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療提供新方案。