本文由上海森松制藥設(shè)備工程有限公司供稿。

關(guān)于影響流化床放大過程的關(guān)鍵因素——自20世紀(jì)60年代面世以來，流化床技術(shù)被廣泛應(yīng)用于固體制劑干燥、制粒、包衣等工藝生產(chǎn)，“干燥”“頂噴-制粒”和“底噴-包衣”成為流化床的基本操作。本文將對影響流化床放大過程的關(guān)鍵因素及解決方案作深入探討。

流化床技術(shù)被廣泛應(yīng)用于固體制劑生產(chǎn)的各個階段，但在從小量試驗(yàn)過渡到中試放大和批量上市的過程中，使用者經(jīng)常會遇到工藝難以放大的問題，具體表現(xiàn)在以下幾個方面：

● 工藝重現(xiàn)性差；

● 干燥、制粒等過程耗時漫長；

● 產(chǎn)品收率低；

● 細(xì)粉量過高；

● 噴液損失高；

● 不易于清潔驗(yàn)證等。

使用流化床進(jìn)行放大生產(chǎn)時，需要全面了解和掌握原輔料性質(zhì)、流化態(tài)理論、設(shè)備功能、關(guān)鍵參數(shù)等方面的知識。藥物研發(fā)、中試和批量生產(chǎn)過程中，所使用的流化床設(shè)備分別為：實(shí)驗(yàn)型流化床（0.5～3 kg/批）、中試型流化床（5～20 kg/批）、生產(chǎn)型流化床（50～200 kg/批），其外觀尺寸對比如圖1所示。

圖1 從左到右依次為實(shí)驗(yàn)型、中試型、生產(chǎn)型流化床

過去，生產(chǎn)放大經(jīng)常由選擇測量最佳工藝參數(shù)來實(shí)現(xiàn)。如今的趨勢演變?yōu)?，通過階乘和修正因子設(shè)計(jì)以及優(yōu)選等方法來實(shí)現(xiàn)。這種由統(tǒng)計(jì)學(xué)而設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)方案可以在各獨(dú)立變量之間建立數(shù)學(xué)關(guān)系，比如過程因子和因變量。同樣，只有對產(chǎn)品性質(zhì)、工藝參數(shù)予以充分理解，才能設(shè)計(jì)出有效的實(shí)驗(yàn)室和中試放大設(shè)計(jì)方案。

但總的來說，當(dāng)生產(chǎn)放大時，下述條件應(yīng)與小試、中試一致：

● 空氣流速；

● 物料高度；

● 進(jìn)風(fēng)溫度與濕度；

● 噴霧速率與液滴大小。

空氣流速

圖2 流化床結(jié)構(gòu)

放大生產(chǎn)就是在更大的設(shè)備中對更多的物料進(jìn)行干燥，對流化床中顆粒進(jìn)行干燥的熱量來自于進(jìn)風(fēng)的空氣。干燥效果取決于進(jìn)氣量、溫度、濕度等因素，其中進(jìn)流量對流化過程存在較大影響，應(yīng)是首先考慮的變量。

氣流可以破壞顆粒間的內(nèi)聚力，使顆粒處于完全流化狀態(tài)。在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行試驗(yàn)的時候，可以摸索在不同工藝階段所需要的氣體流量（指在設(shè)備使用時的初始值，可根據(jù)顆粒流化狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整）。根據(jù)氣體流量與流化床鍋體的大小，計(jì)算經(jīng)過氣流分布板的氣流流速，以此作出放大生產(chǎn)時也需要相同氣流流速的合理假設(shè)。表1所示為不同規(guī)格的流化床干燥物料時所需的氣體流量。

表1 放大生產(chǎn)中進(jìn)氣量與分布板面積的關(guān)系

物料高度

在流化床鍋體中（物料在流化床鍋體中的流動狀態(tài)如圖3所示），物料振實(shí)密度和堆密度會隨著床層物料高度成比例地增加，物料磨損率也隨床層物料高度的增加而增長。

圖3 物料在流化床鍋體中的流動狀態(tài)

由于批量生產(chǎn)的設(shè)備比小型設(shè)備有著更大的體積，相比實(shí)驗(yàn)室條件，物料在生產(chǎn)型流化床中有著更高的磨損率。大型流化床生產(chǎn)的粒子堆密度通常比小型設(shè)備高約20%。而顆粒的另一種藥物性質(zhì)——粒徑與分布，則與噴霧液滴的大小相關(guān)，可通過適當(dāng)?shù)牟僮鬟M(jìn)行控制。

另外，當(dāng)床層深度過大時，氣流很難穿過物料，易形成巨大的氣泡，導(dǎo)致顆粒聚集成團(tuán)。如果產(chǎn)品在鍋內(nèi)下落時已形成大塊，則不利于干燥的進(jìn)行。由于流化床鍋體呈圓錐型，床層過深會使得黏性物料在下落時存在幾率粘在內(nèi)壁上無法滑落，這時局部物料將處于靜止?fàn)顟B(tài)，會有很大一部分濕產(chǎn)品粘在內(nèi)壁上，無法受熱干燥，這就導(dǎo)致了物料的含水量不均衡。這些不利于干燥的情況應(yīng)盡量避免。

可行的解決方法是將實(shí)驗(yàn)型、中試型、生產(chǎn)型流化床鍋體（如圖4所示）的高度保持一致，保證物料流化高度一致。放大過程則主要取決于流化床鍋體截面積的增大。

圖4 從左到右依次為實(shí)驗(yàn)型、中試型、生產(chǎn)型流化床鍋體

進(jìn)風(fēng)溫度與濕度

干燥過程中，水分從顆粒轉(zhuǎn)移到空氣，趨向于達(dá)到一個平衡或飽和狀態(tài)。在此過程中，體系狀態(tài)離平衡狀態(tài)越遠(yuǎn)，顆粒中的水分蒸發(fā)到空氣中的速度就越快。濕顆粒的熱質(zhì)傳遞方程如下：

式中 Q—熱量，單位為J；

Hvap——蒸發(fā)熱，單位為J/g；

綜上所述，對肺癌合并糖尿病患者實(shí)施目標(biāo)性護(hù)理服務(wù)有助于降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生，有助于提高患者的臨床療效、預(yù)后康復(fù)效果，保持血糖穩(wěn)定，應(yīng)用效果良好。

c1—環(huán)境空氣濕度；

c2—進(jìn)風(fēng)空氣熱容，單位為J/K。

提高進(jìn)風(fēng)溫度、降低進(jìn)風(fēng)濕度能夠加快熱值的傳遞的速度。此外，蒸發(fā)速率也與物料比表面積、孔隙率等顆粒性質(zhì)有關(guān)。

在小型的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備中，進(jìn)入設(shè)備的氣體為室內(nèi)空氣。實(shí)驗(yàn)室空調(diào)系統(tǒng)可以保證全年室內(nèi)空氣的溫濕度只在小范圍內(nèi)波動，從而控制了設(shè)備的進(jìn)風(fēng)濕度。但是大型設(shè)備所需的氣流需要從室外引入，且季節(jié)對空氣濕度的影響較大。圖5所示為2018年上海平均含濕量的年變化。

理想的情況下，所有的流化床設(shè)備都應(yīng)配有進(jìn)氣的露點(diǎn)控制系統(tǒng)；北方地區(qū)的優(yōu)勢更為明顯，露點(diǎn)控制系統(tǒng)可以達(dá)到夏季除濕、冬季加濕的功效。

在沒有安裝露點(diǎn)溫度控制系統(tǒng)的情況下，可以通過提高進(jìn)風(fēng)的溫度來達(dá)到所需的控制效果。但在大批量生產(chǎn)過程中，流化狀態(tài)會使多孔顆粒受到一定程度的擠壓，間接增大了顆粒密度，也降低了顆粒間的空隙率。而顆?？紫堵逝c溫度有關(guān)：溫度高則孔隙率大，溫度低則內(nèi)聚力強(qiáng)。如果希望維持粒子的孔隙率，可通過提高進(jìn)氣溫度實(shí)現(xiàn)——提高進(jìn)氣溫度能夠在一定程度上抵消擠壓造成的質(zhì)量效應(yīng)。

噴霧速率與液滴大小

在氣體霧化噴槍中，黏結(jié)劑被壓縮空氣霧化。霧化會經(jīng)歷3個不同的相變過程：首先是第一階段，壓縮空氣在絕熱條件下從噴嘴（流化床用三頭噴嘴如圖6所示）射入流化床中迅速膨脹，此時的氣體在經(jīng)歷Joule-Thomson效應(yīng)后，溫度下降；第二階段，液體將霧化形成不連續(xù)的液滴，液體比表面積增加為原來的1 000倍；在第三階段，液滴形成后，會不停運(yùn)動，直至完成干燥或與物料顆粒碰撞。形成液滴所需的能量由壓縮空氣提供，將重量為1 g的液滴分散為粒徑為1μm的小液滴大約需要0.1 cal的熱量。壓縮空氣提供的能量中只有不到0.5%被用于分解液體，其余能量則以動能傳遞的方式流入到液體和空氣中。

流化床噴霧制粒過程中，顆粒的大小與噴入的黏合劑或水的速率緊密相關(guān)。加水速度大于干燥速度時，黏合劑吸水潤濕，粒徑將隨時間的延長而增大。當(dāng)產(chǎn)品含水量曲線在大批量生產(chǎn)中重現(xiàn)時，產(chǎn)品的性質(zhì)（如粒徑分布、堆密度等）也將重現(xiàn)。

使用大型設(shè)備時，噴液的速率要求與設(shè)備的干燥能力相一致。舉例而言，當(dāng)小試噴液速率為10 g/min時，氣體流量為40 m3/h；可以推算到，在大批量生產(chǎn)過程中，當(dāng)氣體流量為4000 m3/h時，開始噴液時的供液速率為1000 g/min，即為小試供液速率的100倍，這一比例關(guān)系與批量的規(guī)模無關(guān)。

大批量生產(chǎn)中，設(shè)備的噴嘴應(yīng)在滿足噴霧速率增加的同時，保證液滴大小、粒徑分布相似，噴出的液體盡可能大面積地與物料接觸。

噴嘴的開口大小不會影響到液滴的直徑。其選擇因素主要為液體的黏度，低黏度的液體可使用小開口的噴嘴。對于多頭噴嘴，如果其中一個噴頭稍有堵塞，那么其他噴嘴的液體壓力將會增大，這將會導(dǎo)致液滴的直徑變大，操作人員需要特別注意到這點(diǎn)。

液體的黏度也會影響液滴的大小。通常來說，較黏的液體會產(chǎn)生較大的液滴，且產(chǎn)生的粗顆粒較多。如果黏結(jié)劑的黏度會隨著溫度而變化，就需要對液體的溫度加以控制，以保證黏度和液滴大小的重現(xiàn)性。

影響液滴與物料接觸面積的因素主要是流化床的高度和噴出的錐角（如圖7所示）。接觸面積越大，液滴的粒徑分布也就越密集，避免了局部液滴的水分濃度過高。生產(chǎn)中可通過調(diào)節(jié)噴槍高度來控制液滴與物料的接觸面積。

圖7 噴嘴高度、錐角與覆蓋

小結(jié)

流化床生產(chǎn)放大中，工藝變量的變化范圍較大，會對產(chǎn)品的性質(zhì)產(chǎn)生顯著的影響。為了得到與預(yù)期效果一致的粒度分布與顆粒特性，對物料高度、空氣流速、進(jìn)風(fēng)溫度與濕度及噴霧速率與液滴大小的控制非常重要。

放大通常定義為生產(chǎn)規(guī)模逐漸增長直至達(dá)到目標(biāo)規(guī)模。與其他制藥生產(chǎn)工序的放大過程相似，操作人員應(yīng)在充分了解影響流化床工藝的因素之后，方可展開放大試驗(yàn)。需要熟悉的影響因素包括活性藥物成分的活性、工藝設(shè)備、所選的工藝的局限性以及最終產(chǎn)品的特性。與此同等重要的是，研發(fā)人員不應(yīng)忽視這樣一個事實(shí)，即中試試驗(yàn)終有一天應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榇笠?guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，如果尚未找到各參數(shù)之間的內(nèi)在聯(lián)系，那么將很難進(jìn)行到下一步——有商業(yè)價(jià)值的生產(chǎn)。